Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular genetic disease caused by reduced survival motor neuron (SMN) protein. SMN is ubiquitous and deficient levels cause spinal cord motoneurons (MNs) degeneration and muscle atrophy. Nevertheless, the mechanism by which SMN reduction in muscle contributes to SMA disease is not fully understood. Therefore, studies evaluating atrophy mechanisms in SMA muscles will contribute to strengthening current knowledge of the pathology. Here we propose to evaluate autophagy in SMA muscle, a pathway altered in myotube atrophy. We analized autophagy proteins and mTOR in muscle biopsies, fibroblasts, and lymphoblast cell lines from SMA patients and in gastrocnemius muscles from a severe SMA mouse model. Human MNs differentiated from SMA and unaffected control iPSCs were also included in the analysis of the autophagy. Muscle biopsies, fibroblasts, and lymphoblast cell lines from SMA patients showed reduction of the autophagy marker LC3-II. In SMA mouse gastrocnemius, we observed lower levels of LC3-II, Beclin 1, and p62/SQSTM1 proteins at pre-symptomatic stage. mTOR phosphorylation at Ser2448 was decreased in SMA muscle cells. However, in mouse and human cultured SMA MNs mTOR phosphorylation and LC3-II levels were increased. These results suggest a differential regulation in SMA of the autophagy process in muscle cells and MNs. Opposite changes in autophagy proteins and mTOR phosphorylation between muscle cells and neurons were observed. These differences may reflect a specific response to SMN reduction, which could imply diverse tissue-dependent reactions to therapies that should be taken into account when treating SMA patients.

中文翻译：

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脊髓性肌萎缩症自噬特征是组织依赖性的：肌肉和运动神经元之间的差异调节

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由运动神经元（SMN）蛋白存活率降低引起的神经肌肉遗传病。SMN 无处不在，缺乏水平会导致脊髓运动神经元 (MNs) 变性和肌肉萎缩。然而，肌肉中 SMN 减少导致 SMA 疾病的机制尚不完全清楚。因此，评估 SMA 肌肉萎缩机制的研究将有助于加强目前的病理知识。在这里，我们建议评估 SMA 肌肉中的自噬，这是一种在肌管萎缩中改变的途径。我们分析了来自 SMA 患者的肌肉活检、成纤维细胞和淋巴母细胞系以及来自严重 SMA 小鼠模型的腓肠肌中的自噬蛋白和 mTOR。自噬分析中还包括与 SMA 和未受影响的对照 iPSC 分化的人类 MN。来自 SMA 患者的肌肉活检、成纤维细胞和淋巴母细胞系显示自噬标志物 LC3-II 减少。在 SMA 小鼠腓肠肌中，我们观察到症状前阶段 LC3-II、Beclin 1 和 p62/SQSTM1 蛋白水平较低。SMA 肌肉细胞中 Ser2448 处的 mTOR 磷酸化降低。然而，在小鼠和人类培养的 SMA MNs 中，mTOR 磷酸化和 LC3-II 水平增加。这些结果表明，肌肉细胞和 MN 中自噬过程的 SMA 存在差异调节。观察到肌肉细胞和神经元之间自噬蛋白和 mTOR 磷酸化的相反变化。这些差异可能反映了对 SMN 减少的特定反应，这可能意味着在治疗 SMA 患者时应考虑到对治疗的不同组织依赖性反应。来自 SMA 患者的淋巴母细胞系显示自噬标志物 LC3-II 减少。在 SMA 小鼠腓肠肌中，我们观察到症状前阶段 LC3-II、Beclin 1 和 p62/SQSTM1 蛋白水平较低。SMA 肌肉细胞中 Ser2448 处的 mTOR 磷酸化降低。然而，在小鼠和人类培养的 SMA MNs 中，mTOR 磷酸化和 LC3-II 水平增加。这些结果表明，肌肉细胞和 MN 中自噬过程的 SMA 存在差异调节。观察到肌肉细胞和神经元之间自噬蛋白和 mTOR 磷酸化的相反变化。这些差异可能反映了对 SMN 减少的特定反应，这可能意味着在治疗 SMA 患者时应考虑到对治疗的不同组织依赖性反应。来自 SMA 患者的淋巴母细胞系显示自噬标志物 LC3-II 减少。在 SMA 小鼠腓肠肌中，我们观察到症状前阶段 LC3-II、Beclin 1 和 p62/SQSTM1 蛋白水平较低。SMA 肌肉细胞中 Ser2448 处的 mTOR 磷酸化降低。然而，在小鼠和人类培养的 SMA MNs 中，mTOR 磷酸化和 LC3-II 水平增加。这些结果表明，肌肉细胞和 MN 中自噬过程的 SMA 存在差异调节。观察到肌肉细胞和神经元之间自噬蛋白和 mTOR 磷酸化的相反变化。这些差异可能反映了对 SMN 减少的特定反应，这可能意味着在治疗 SMA 患者时应考虑到对治疗的不同组织依赖性反应。