Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal non-cell-autonomous neurodegenerative disease characterized by the loss of motor neurons (MNs). Mutations in CRMP4 are associated with ALS in patients, and elevated levels of CRMP4 are suggested to affect MN health in the SOD1^G93A-ALS mouse model. However, the mechanism by which CRMP4 mediates toxicity in ALS MNs is poorly understood. Here, by using tissue from human patients with sporadic ALS, MNs derived from C9orf72-mutant patients, and the SOD1^G93A-ALS mouse model, we demonstrate that subcellular changes in CRMP4 levels promote MN loss in ALS. First, we show that while expression of CRMP4 protein is increased in cell bodies of ALS-affected MN, CRMP4 levels are decreased in the distal axons. Cellular mislocalization of CRMP4 is caused by increased interaction with the retrograde motor protein, dynein, which mediates CRMP4 transport from distal axons to the soma and thereby promotes MN loss. Blocking the CRMP4-dynein interaction reduces MN loss in human-derived MNs (C9orf72) and in ALS model mice. Thus, we demonstrate a novel CRMP4-dependent retrograde death signal that underlies MN loss in ALS.

中文翻译：

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肌萎缩侧索硬化症中 CRMP4 依赖性逆行轴突到体细胞死亡信号


肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种致命的非细胞自主神经退行性疾病，其特征是运动神经元 (MN) 丧失。 CRMP4 突变与患者 ALS 相关，并且在 SOD1 ^G93A -ALS 小鼠模型中，CRMP4 水平升高被认为会影响 MN 健康。然而，CRMP4 介导 ALS MN 毒性的机制尚不清楚。在这里，通过使用来自散发性 ALS 的人类患者的组织、源自C9orf72突变患者的 MN 以及 SOD1 ^G93A -ALS 小鼠模型，我们证明了 CRMP4 水平的亚细胞变化促进了 ALS 中的 MN 损失。首先，我们发现虽然受 ALS 影响的 MN 细胞体中 CRMP4 蛋白的表达增加，但远端轴突中 CRMP4 水平却降低。 CRMP4 的细胞错误定位是由与逆行运动蛋白动力蛋白的相互作用增加引起的，动力蛋白介导 CRMP4 从远端轴突到体细胞的转运，从而促进 MN 损失。阻断 CRMP4-动力蛋白相互作用可减少人源 MN ( C9orf72 ) 和 ALS 模型小鼠的 MN 损失。因此，我们证明了一种新的 CRMP4 依赖性逆行死亡信号，它是 ALS 中 MN 丧失的基础。