Pancreatic cancer is a common malignant tumor with poor prognosis. Recently, cancer stem cells (CSCs) were identified in several solid tumors, including pancreatic cancer. Although accumulating evidence indicates that sirtuin 1 (SIRT1) exerts biological functions in various cancers, how it contributes to tumorigenesis and metastasis of pancreatic cancer, as well as its role in CSCs, is still poorly defined. Here we show that SIRT1 interacts with the Cullin 4B (CUL4B)-Ring E3 ligase (CRL4B) complex, which is responsible for H2AK119 monoubiquitination (H2AK119ub1), collaborating as a functional unit. Genome-wide analysis of SIRT1/CUL4B targets identified a cohort of genes, including GRHL3 and FOXO3, critically involved in cell differentiation, growth, and migration. Furthermore, we found that SIRT1 and CUL4B collectively promote the proliferation, autophagy, and invasion of pancreatic cancer cells. Remarkably, we demonstrate that SIRT1/CUL4B promotes CSC-like properties, including increased stemness marker expression and sphere formation. In vivo experiments implied that SIRT1 promoted established tumor xenograft growth, increased tumor-initiating capacity in NOD/SCID mice, and increased CSC frequency. Strikingly, SIRT1 and CUL4B expression is markedly upregulated in a variety of human cancers, including pancreatic cancer. Our data provide a molecular basis for the functional interplay between histone deacetylation and ubiquitination. The results also implicate the SIRT1/CRL4B complex in pancreatic cancer metastasis and stem cell properties, thus supporting SIRT1 as a promising potential target for cancer therapy development.

胰腺癌是常见的恶性肿瘤，预后较差。最近，在包括胰腺癌在内的几种实体瘤中发现了癌症干细胞 (CSC)。尽管越来越多的证据表明 sirtuin 1 (SIRT1) 在各种癌症中发挥生物学功能，但它如何促进胰腺癌的肿瘤发生和转移，以及它在 CSC 中的作用，仍然不清楚。在这里，我们显示 SIRT1 与 Cullin 4B (CUL4B)-Ring E3 连接酶 (CRL4B) 复合体相互作用，后者负责 H2AK119 单泛素化 (H2AK119ub1)，作为一个功能单元协作。SIRT1/CUL4B 靶标的全基因组分析确定了一组基因，包括 GRHL3 和 FOXO3，它们与细胞分化、生长和迁移密切相关。此外，我们发现 SIRT1 和 CUL4B 共同促进增殖，自噬和胰腺癌细胞的侵袭。值得注意的是，我们证明 SIRT1/CUL4B 可促进 CSC 样特性，包括增加干性标记表达和球体形成。体内实验表明 SIRT1 促进了已建立的肿瘤异种移植物的生长，增加了 NOD/SCID 小鼠的肿瘤启动能力，并增加了 CSC 频率。引人注目的是，SIRT1 和 CUL4B 表达在多种人类癌症中显着上调，包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。我们证明 SIRT1/CUL4B 可促进 CSC 样特性，包括增加干性标记表达和球体形成。体内实验表明 SIRT1 促进了已建立的肿瘤异种移植物的生长，增加了 NOD/SCID 小鼠的肿瘤启动能力，并增加了 CSC 频率。引人注目的是，SIRT1 和 CUL4B 表达在多种人类癌症中显着上调，包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。我们证明 SIRT1/CUL4B 可促进 CSC 样特性，包括增加干性标记表达和球体形成。体内实验表明 SIRT1 促进了已建立的肿瘤异种移植物的生长，增加了 NOD/SCID 小鼠的肿瘤启动能力，并增加了 CSC 频率。引人注目的是，SIRT1 和 CUL4B 表达在多种人类癌症中显着上调，包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。体内实验表明 SIRT1 促进了已建立的肿瘤异种移植物的生长，增加了 NOD/SCID 小鼠的肿瘤启动能力，并增加了 CSC 频率。引人注目的是，SIRT1 和 CUL4B 表达在多种人类癌症中显着上调，包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。体内实验表明 SIRT1 促进了已建立的肿瘤异种移植物的生长，增加了 NOD/SCID 小鼠的肿瘤启动能力，并增加了 CSC 频率。引人注目的是，SIRT1 和 CUL4B 表达在多种人类癌症中显着上调，包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。包括胰腺癌。我们的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。结果还表明 SIRT1/CRL4B 复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持 SIRT1 作为癌症治疗开发的有希望的潜在靶点。