Arginyltransferase (ATE1) plays critical roles in many biological functions including cardiovascular development, angiogenesis, adipogenesis, muscle contraction, and metastasis of cancer. However, the role of ATE1 in hepatocellular carcinoma (HCC) remains unknown. In this study, we find that ATE1 plays an essential role in growth and malignancy of liver cancer. ATE1 expression is significantly reduced in human HCC samples compared with normal liver tissue. In addition, low ATE1 expression is correlated with aggressive clinicopathologic features and is an independent poor prognostic factor for overall survival and disease-free survival of patients with HCC. Lentivirus-mediated ATE1 knockdown significantly promoted liver cancer growth, migration, and disease progression in vitro and in vivo . Opposing results were observed when ATE1 was upregulated. Mechanistically, ATE1 accelerated the degradation of β-catenin and inhibited Wnt signaling by regulating turnover of Regulator of G Protein Signaling 5 (RGS5). Loss- and gain-of-function assays confirmed that RGS5 was a key effector of ATE1-mediated regulation of Wnt signaling. Further studies indicated that RGS5 might be involved in regulating the activity of GSK3-β, a crucial component of the cytoplasmic destruction complex. Treatment with a GSK inhibitor (CHIR99021) cooperated with ablation of ATE1 or RGS5 overexpression to promote Wnt/β-catenin signaling, but overexpression of ATE1 or RGS5 knockdown did not reverse the effect of GSK inhibitor. Implications: ATE1 inhibits liver cancer progression by suppressing Wnt/β-catenin signaling and can serve as a potentially valuable prognostic biomarker for HCC.

中文翻译：

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ATE1 通过 RGS5 介导的 Wnt/{β}-连环蛋白信号抑制抑制肝癌进展

精氨酰转移酶 (ATE1) 在许多生物学功能中起着关键作用，包括心血管发育、血管生成、脂肪生成、肌肉收缩和癌症转移。然而，ATE1 在肝细胞癌 (HCC) 中的作用仍然未知。在这项研究中，我们发现 ATE1 在肝癌的生长和恶性发展中起着至关重要的作用。与正常肝组织相比，人类 HCC 样本中的 ATE1 表达显着降低。此外，低 ATE1 表达与侵袭性临床病理特征相关，并且是 HCC 患者总生存期和无病生存期的独立不良预后因素。慢病毒介导的 ATE1 敲低显着促进肝癌在体外和体内的生长、迁移和疾病进展。当 ATE1 被上调时，观察到相反的结果。从机制上讲，ATE1 通过调节 G 蛋白信号转导调节因子 5 (RGS5) 的转换来加速 β-连环蛋白的降解并抑制 Wnt 信号转导。功能丧失和功能获得测定证实 RGS5 是 ATE1 介导的 Wnt 信号调节的关键效应物。进一步的研究表明，RGS5 可能参与调节 GSK3-β 的活性，GSK3-β 是细胞质破坏复合物的重要组成部分。用 GSK 抑制剂 (CHIR99021) 治疗与 ATE1 或 RGS5 过表达的消融合作以促进 Wnt/β-连环蛋白信号传导，但 ATE1 或 RGS5 的过表达敲低不会逆转 GSK 抑制剂的作用。意义：ATE1 通过抑制 Wnt/β-连环蛋白信号传导来抑制肝癌进展，并且可以作为 HCC 潜在有价值的预后生物标志物。ATE1 通过调节 G 蛋白信号转导调节因子 5 (RGS5) 的周转加速 β-连环蛋白的降解并抑制 Wnt 信号转导。功能丧失和功能获得测定证实 RGS5 是 ATE1 介导的 Wnt 信号调节的关键效应物。进一步的研究表明，RGS5 可能参与调节 GSK3-β 的活性，GSK3-β 是细胞质破坏复合物的重要组成部分。用 GSK 抑制剂 (CHIR99021) 治疗与 ATE1 或 RGS5 过表达的消融合作以促进 Wnt/β-连环蛋白信号传导，但 ATE1 或 RGS5 的过表达敲低不会逆转 GSK 抑制剂的作用。意义：ATE1 通过抑制 Wnt/β-连环蛋白信号传导来抑制肝癌进展，并且可以作为 HCC 潜在有价值的预后生物标志物。ATE1 通过调节 G 蛋白信号转导调节因子 5 (RGS5) 的周转加速 β-连环蛋白的降解并抑制 Wnt 信号转导。功能丧失和功能获得测定证实 RGS5 是 ATE1 介导的 Wnt 信号调节的关键效应物。进一步的研究表明，RGS5 可能参与调节 GSK3-β 的活性，GSK3-β 是细胞质破坏复合物的重要组成部分。用 GSK 抑制剂 (CHIR99021) 治疗与 ATE1 或 RGS5 过表达的消融合作以促进 Wnt/β-连环蛋白信号传导，但 ATE1 或 RGS5 的过表达敲低不会逆转 GSK 抑制剂的作用。意义：ATE1 通过抑制 Wnt/β-连环蛋白信号传导来抑制肝癌进展，并且可以作为 HCC 潜在有价值的预后生物标志物。