The family of AGC kinases not only regulates cellular biology by phosphorylating substrates but is itself controlled by phosphorylation. Phosphorylation generally occurs at two conserved regions in these kinases: a loop near the entrance to the active site, termed the activation loop, that correctly aligns residues for catalysis, and a C-terminal tail whose phosphorylation at a site termed the hydrophobic motif stabilizes the active conformation. Whereas phosphorylation of the activation loop is well established to be catalyzed by the phosphoinositide-dependent kinase 1, the mechanism of phosphorylation of the C-tail hydrophobic motif has been controversial. For a subset of AGC kinases, which include most protein kinase C (PKC) isozymes and Akt, phosphorylation of the hydrophobic motif in cells was shown to depend on mTORC2 over 15 years ago, yet whether this was by direct phosphorylation or by another mechanism has remained elusive. The recent identification of a novel and evolutionarily conserved phosphorylation site on the C-tail, termed the TOR interaction motif (TIM), has finally unraveled the mystery of how mTORC2 regulates its client kinases. mTORC2 does not directly phosphorylate the hydrophobic motif; instead, it converts kinases such as PKC and Akt into a conformation that can ultimately autophosphorylate at the hydrophobic motif. Identification of the direct mTOR phosphorylation that facilitates autoregulation of the C-tail hydrophobic motif revises the activation mechanisms of mTOR-regulated AGC kinases. This new twist to an old tail opens avenues for therapeutic intervention.

中文翻译：

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AGC 激酶的 mTOR 调节：旧尾巴的新变化

AGC 激酶家族不仅通过磷酸化底物来调节细胞生物学，而且其本身也受磷酸化控制。磷酸化通常发生在这些激酶的两个保守区域：活性位点入口附近的一个环，称为激活环，它正确排列用于催化的残基，以及一个 C 末端尾部，其在称为疏水基序的位点处的磷酸化稳定了活性构象。尽管激活环的磷酸化已被磷酸肌醇依赖性激酶 1 充分催化，但 C 尾疏水基序的磷酸化机制一直存在争议。对于 AGC 激酶的一个子集，其中包括大多数蛋白激酶 C (PKC) 同工酶和 Akt，细胞中疏水基序的磷酸化在 15 年前被证明依赖于 mTORC2，然而，这是通过直接磷酸化还是通过其他机制仍然难以捉摸。最近在 C 尾上发现了一个新的进化上保守的磷酸化位点，称为 TOR 相互作用基序 (TIM)，终于解开了 mTORC2 如何调节其客户激酶的谜团。mTORC2 不直接磷酸化疏水基序；相反，它将 PKC 和 Akt 等激酶转化为最终可以在疏水基序上自磷酸化的构象。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。最近在 C 尾上发现了一个新的进化上保守的磷酸化位点，称为 TOR 相互作用基序 (TIM)，终于解开了 mTORC2 如何调节其客户激酶的谜团。mTORC2 不直接磷酸化疏水基序；相反，它将 PKC 和 Akt 等激酶转化为最终可以在疏水基序上自磷酸化的构象。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。最近在 C 尾上发现了一个新的进化上保守的磷酸化位点，称为 TOR 相互作用基序 (TIM)，终于解开了 mTORC2 如何调节其客户激酶的谜团。mTORC2 不直接磷酸化疏水基序；相反，它将 PKC 和 Akt 等激酶转化为最终可以在疏水基序上自磷酸化的构象。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。终于解开了 mTORC2 如何调节其客户激酶的谜团。mTORC2 不直接磷酸化疏水基序；相反，它将 PKC 和 Akt 等激酶转化为最终可以在疏水基序上自磷酸化的构象。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。终于解开了 mTORC2 如何调节其客户激酶的谜团。mTORC2 不直接磷酸化疏水基序；相反，它将 PKC 和 Akt 等激酶转化为最终可以在疏水基序上自磷酸化的构象。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。促进 C 尾疏水基序自动调节的直接 mTOR 磷酸化的鉴定修改了 mTOR 调节的 AGC 激酶的激活机制。这种对旧尾巴的新扭曲为治疗干预开辟了道路。