Inhibition of mTORC1 signaling has been shown to diminish growth of meningiomas and schwannomas in preclinical studies, and clinical data suggest that everolimus, an orally administered mTORC1 inhibitor, may slow tumor progression in a subset of patients with neurofibromatosis type 2 (NF2) with vestibular schwannoma. To assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and potential mechanisms of treatment resistance, we performed a presurgical (phase 0) clinical trial of everolimus in patients undergoing elective surgery for vestibular schwannoma or meningiomas. Eligible patients with meningioma or vestibular schwannoma requiring tumor resection enrolled on study received everolimus 10 mg daily for 10 days immediately prior to surgery. Everolimus blood levels were determined immediately before and after surgery. Tumor samples were collected intraoperatively. Ten patients completed protocol therapy. Median pre- and postoperative blood levels of everolimus were found to be in a high therapeutic range (17.4 ng/mL and 9.4 ng/mL, respectively). Median tumor tissue drug concentration determined by mass spectrometry was 24.3 pg/mg (range, 9.2–169.2). We observed only partial inhibition of phospho-S6 in the treated tumors, indicating incomplete target inhibition compared with control tissues from untreated patients ( P = 0.025). Everolimus led to incomplete inhibition of mTORC1 and downstream signaling. These data may explain the limited antitumor effect of everolimus observed in clinical studies for patients with NF2 and will inform the design of future preclinical and clinical studies targeting mTORC1 in meningiomas and schwannomas.

中文翻译：

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依维莫司在前庭神经鞘瘤或脑膜瘤患者中的 0 期临床试验

临床前研究表明，抑制 mTORC1 信号传导可减少脑膜瘤和神经鞘瘤的生长，临床数据表明，口服 mTORC1 抑制剂依维莫司可能会减缓一部分患有前庭神经鞘瘤的 2 型神经纤维瘤病 (NF2) 患者的肿瘤进展. 为了评估治疗耐药的药代动力学、药效学和潜在机制，我们在接受择期手术治疗前庭神经鞘瘤或脑膜瘤的患者中进行了依维莫司的术前（0期）临床试验。符合条件的脑膜瘤或前庭神经鞘瘤需要肿瘤切除的患者在手术前立即接受每天 10 毫克的依维莫司，持续 10 天。手术前后立即测定依维莫司的血药浓度。术中收集肿瘤样本。十名患者完成了协议治疗。发现依维莫司的术前和术后血液中位水平处于较高的治疗范围内（分别为 17.4 ng/mL 和 9.4 ng/mL）。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。十名患者完成了协议治疗。发现依维莫司的术前和术后血液中位水平处于较高的治疗范围内（分别为 17.4 ng/mL 和 9.4 ng/mL）。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。十名患者完成了协议治疗。发现依维莫司的术前和术后血液中位水平处于较高的治疗范围内（分别为 17.4 ng/mL 和 9.4 ng/mL）。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。发现依维莫司的术前和术后血液中位水平处于较高的治疗范围内（分别为 17.4 ng/mL 和 9.4 ng/mL）。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。发现依维莫司的术前和术后血液中位水平处于较高的治疗范围内（分别为 17.4 ng/mL 和 9.4 ng/mL）。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。通过质谱测定的中位肿瘤组织药物浓度为 24.3 pg/mg（范围，9.2-169.2）。我们观察到在治疗的肿瘤中仅部分抑制磷酸化 S6，表明与未治疗患者的对照组织相比，靶点抑制不完全（ P = 0.025）。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。依维莫司导致 mTORC1 和下游信号的不完全抑制。这些数据可以解释依维莫司在 NF2 患者临床研究中观察到的有限抗肿瘤作用，并将为未来针对 mTORC1 在脑膜瘤和神经鞘瘤中的临床前和临床研究的设计提供信息。