Breast cancer (BC) is the most common cancer in women and the leading cause of cancer-associated mortality in women. In particular, triple-negative BC (TNBC) has the highest rate of mortality due in large part to the lack of targeted treatment options for this subtype. Thus, there is an urgent need to identify new molecular targets for TNBC treatment. RALA and RALB are small GTPases implicated in growth and metastasis of a variety of cancers, although little is known of their roles in BC. The necessity of RALA and RALB for TNBC tumor growth and metastasis were evaluated in vivo using orthotopic and tail-vein models. In vitro, 2D and 3D cell culture methods were used to evaluate the contributions of RALA and RALB during TNBC cell migration, invasion, and viability. The association between TNBC patient outcome and RALA and RALB expression was examined using publicly available gene expression data and patient tissue microarrays. Finally, small molecule inhibition of RALA and RALB was evaluated as a potential treatment strategy for TNBC in cell line and patient-derived xenograft (PDX) models. Knockout or depletion of RALA inhibited orthotopic primary tumor growth, spontaneous metastasis, and experimental metastasis of TNBC cells in vivo. Conversely, knockout of RALB increased TNBC growth and metastasis. In vitro, RALA and RALB had antagonistic effects on TNBC migration, invasion, and viability with RALA generally supporting and RALB opposing these processes. In BC patient populations, elevated RALA but not RALB expression is significantly associated with poor outcome across all BC subtypes and specifically within TNBC patient cohorts. Immunohistochemical staining for RALA in patient cohorts confirmed the prognostic significance of RALA within the general BC population and the TNBC population specifically. BQU57, a small molecule inhibitor of RALA and RALB, decreased TNBC cell line viability, sensitized cells to paclitaxel in vitro and decreased tumor growth and metastasis in TNBC cell line and PDX models in vivo. Together, these data demonstrate important but paradoxical roles for RALA and RALB in the pathogenesis of TNBC and advocate further investigation of RALA as a target for the precise treatment of metastatic TNBC.

中文翻译：

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小G蛋白RalA促进三阴性乳腺癌的进展和转移

乳腺癌 (BC) 是女性最常见的癌症，也是女性癌症相关死亡的主要原因。特别是三阴性 BC (TNBC) 的死亡率最高，这在很大程度上是由于缺乏针对该亚型的靶向治疗方案。因此，迫切需要为 TNBC 治疗确定新的分子靶点。RALA 和 RALB 是与多种癌症的生长和转移有关的小 GTP 酶，尽管对其在 BC 中的作用知之甚少。使用原位和尾静脉模型在体内评估了 RALA 和 RALB 对 TNBC 肿瘤生长和转移的必要性。在体外，2D 和 3D 细胞培养方法用于评估 RALA 和 RALB 在 TNBC 细胞迁移、侵袭和活力过程中的贡献。使用公开可用的基因表达数据和患者组织微阵列检查 TNBC 患者结果与 RALA 和 RALB 表达之间的关联。最后，RALA 和 RALB 的小分子抑制被评估为细胞系和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中 TNBC 的潜在治疗策略。敲除或消耗 RALA 可抑制体内 TNBC 细胞的原位原发肿瘤生长、自发转移和实验性转移。相反，敲除 RALB 会增加 TNBC 的生长和转移。在体外，RALA 和 RALB 对 TNBC 迁移、侵袭和生存能力具有拮抗作用，RALA 通常支持这些过程，而 RALB 则反对这些过程。在 BC 患者群体中，升高的 RALA 而不是 RALB 表达与所有 BC 亚型的不良结果显着相关，特别是在 TNBC 患者队列中。患者队列中 RALA 的免疫组织化学染色证实了 RALA 在一般 BC 人群和 TNBC 人群中的预后意义。BQU57 是 RALA 和 RALB 的一种小分子抑制剂，可降低 TNBC 细胞系的活力，使细胞在体外对紫杉醇敏感，并在体内降低 TNBC 细胞系和 PDX 模型的肿瘤生长和转移。总之，这些数据证明了 RALA 和 RALB 在 TNBC 发病机制中的重要但矛盾的作用，并提倡进一步研究 RALA 作为精确治疗转移性 TNBC 的靶点。患者队列中 RALA 的免疫组织化学染色证实了 RALA 在一般 BC 人群和 TNBC 人群中的预后意义。BQU57 是 RALA 和 RALB 的一种小分子抑制剂，可降低 TNBC 细胞系的活力，使细胞在体外对紫杉醇敏感，并在体内降低 TNBC 细胞系和 PDX 模型的肿瘤生长和转移。总之，这些数据证明了 RALA 和 RALB 在 TNBC 发病机制中的重要但矛盾的作用，并提倡进一步研究 RALA 作为精确治疗转移性 TNBC 的靶点。患者队列中 RALA 的免疫组织化学染色证实了 RALA 在一般 BC 人群和 TNBC 人群中的预后意义。BQU57 是 RALA 和 RALB 的一种小分子抑制剂，可降低 TNBC 细胞系的活力，使细胞在体外对紫杉醇敏感，并在体内降低 TNBC 细胞系和 PDX 模型的肿瘤生长和转移。总之，这些数据证明了 RALA 和 RALB 在 TNBC 发病机制中的重要但矛盾的作用，并提倡进一步研究 RALA 作为精确治疗转移性 TNBC 的靶点。在体外使细胞对紫杉醇敏感，并在体内降低了 TNBC 细胞系和 PDX 模型中的肿瘤生长和转移。总之，这些数据证明了 RALA 和 RALB 在 TNBC 发病机制中的重要但矛盾的作用，并提倡进一步研究 RALA 作为精确治疗转移性 TNBC 的靶点。在体外使细胞对紫杉醇敏感，并在体内降低了 TNBC 细胞系和 PDX 模型中的肿瘤生长和转移。总之，这些数据证明了 RALA 和 RALB 在 TNBC 发病机制中的重要但矛盾的作用，并提倡进一步研究 RALA 作为精确治疗转移性 TNBC 的靶点。