Methamphetamine (METH) abuse has become a serious social problem. Behavioral sensitization is a common behavioral paradigm used to study the neurobiological mechanism that underlies drug addiction. Our previous study demonstrated that the activity of protein phosphatase 2A (PP2A) and the level of phosphorylated extracellular signal-related kinase 1/2 (p-ERK 1/2) are increased in the caudate putamen (CPu) of METH-sensitive mice. However, the relationship between PP2A and ERK 1/2 in METH-induced behavioral sensitization remains unknown. Some studies have indicated that Raf1 may be involved in this process. In this study, LB100, a PP2A inhibitor for treating solid tumors, was first used to clarify the relationship between PP2A and ERK 1/2. In addition, Western blot was used to examine the levels of p-Raf1 (Ser 259) and p-ERK 1/2 (Thr 202/Tyr 204) in the CPu, hippocampus (Hip) and nucleus accumbens (NAc). Our results showed that 2 mg/kg LB100 significantly attenuated METH-induced behavioral sensitization. Furthermore, Western blot analysis revealed that pretreatment with 2 mg/kg LB100 remarkably reversed METH-induced reduction of p-Raf1, as well as upregulation of p-ERK 1/2 in the CPu. Taken together, these results indicate that PP2A plays an important role in METH-induced behavioral sensitization and phosphorylates ERK 1/2 by dephosphorylating p-Raf1 in the CPu to further regulate METH-induced behavioral sensitization.

中文翻译：

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LB100 通过抑制尾状壳核中的 Raf1-ERK 1/2 级联来减弱甲基苯丙胺诱导的行为敏化。

甲基苯丙胺 (METH) 滥用已成为一个严重的社会问题。行为致敏是一种常见的行为范式，用于研究药物成瘾的神经生物学机制。我们之前的研究表明，METH 敏感小鼠的尾壳核 (CPu) 中蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 的活性和磷酸化细胞外信号相关激酶 1/2 (p-ERK 1/2) 的水平增加。然而，PP2A 和 ERK 1/2 在 METH 诱导的行为致敏中的关系仍然未知。一些研究表明，Raf1 可能参与了这一过程。在这项研究中，LB100，一种用于治疗实体瘤的PP2A抑制剂，首先被用来阐明PP2A与ERK 1/2之间的关系。此外，蛋白质印迹用于检查 CPu、海马 (Hip) 和伏隔核 (NAc) 中 p-Raf1 (Ser 259) 和 p-ERK 1/2 (Thr 202/Tyr 204) 的水平。我们的结果表明，2 mg/kg LB100 显着减弱了 METH 诱导的行为致敏作用。此外，蛋白质印迹分析显示，用 2 mg/kg LB100 预处理显着逆转了 METH 诱导的 p-Raf1 减少，以及 CPu 中 p-ERK 1/2 的上调。总之，这些结果表明PP2A在METH诱导的行为致敏中起重要作用，并通过使CPu中的p-Raf1去磷酸化以进一步调节METH诱导的行为致敏，从而磷酸化ERK 1/2。蛋白质印迹分析显示，用 2 mg/kg LB100 预处理显着逆转了 METH 诱导的 p-Raf1 减少，以及 CPu 中 p-ERK 1/2 的上调。总之，这些结果表明PP2A在METH诱导的行为致敏中起重要作用，并通过使CPu中的p-Raf1去磷酸化以进一步调节METH诱导的行为致敏，从而磷酸化ERK 1/2。蛋白质印迹分析显示，用 2 mg/kg LB100 预处理显着逆转了 METH 诱导的 p-Raf1 减少，以及 CPu 中 p-ERK 1/2 的上调。总之，这些结果表明PP2A在METH诱导的行为致敏中起重要作用，并通过使CPu中的p-Raf1去磷酸化以进一步调节METH诱导的行为致敏，从而磷酸化ERK 1/2。