Defining transcriptional profiles of substantia nigra pars compacta (SNc) and ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons is critical to understanding their differential vulnerability in Parkinson's Disease (PD). Here, we determine transcriptomes of human SNc and VTA dopamine neurons using LCM-seq on a large sample cohort. We apply a bootstrapping strategy as sample input to DESeq2 and identify 33 stably differentially expressed genes (DEGs) between these two subpopulations. We also compute a minimal sample size for identification of stable DEGs, which highlights why previous reported profiles from small sample sizes display extensive variability. Network analysis reveal gene interactions unique to each subpopulation and highlight differences in regulation of mitochondrial stability, apoptosis, neuronal survival, cytoskeleton regulation, extracellular matrix modulation and well as synapse integrity, which could explain the relative resilience of VTA dopamine neurons. Analysis of PD tissues showed that while identified stable DEGs can distinguish the subpopulations also in disease, the SNc markers SLIT1 and ATP2A3 were downregulated and thus appears to be biomarkers of disease. In summary, our study identifies human SNc and VTA marker profiles, which will be instrumental for studies aiming to modulate dopamine neuron resilience and to validate cell identity of stem cell-derived dopamine neurons.

中文翻译：

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空间 RNA 测序确定了脆弱和抵抗的人类中脑多巴胺神经元的强大标记及其在帕金森病中的表达

定义黑质致密部 (SNc) 和腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺神经元的转录谱对于了解它们在帕金森病 (PD) 中的不同脆弱性至关重要。在这里，我们使用 LCM-seq 在大样本队列中确定人类 SNc 和 VTA 多巴胺神经元的转录组。我们将引导策略作为样本输入应用于 DESeq2，并在这两个亚群之间识别出 33 个稳定差异表达的基因 (DEG)。我们还计算了用于识别稳定 DEG 的最小样本量，这突出了为什么以前报告的小样本量的配置文件显示出广泛的可变性。网络分析揭示了每个亚群独有的基因相互作用，并突出了线粒体稳定性、细胞凋亡、神经元存活、细胞骨架调节、细胞外基质调制和突触完整性，这可以解释 VTA 多巴胺神经元的相对弹性。对 PD 组织的分析表明，虽然鉴定出的稳定 DEG 也可以区分疾病中的亚群，但 SNc 标志物 SLIT1 和 ATP2A3 被下调，因此似乎是疾病的生物标志物。总之，我们的研究确定了人类 SNc 和 VTA 标记谱，这将有助于旨在调节多巴胺神经元恢复力和验证干细胞衍生的多巴胺神经元的细胞身份的研究。SNc 标志物 SLIT1 和 ATP2A3 被下调，因此似乎是疾病的生物标志物。总之，我们的研究确定了人类 SNc 和 VTA 标记谱，这将有助于旨在调节多巴胺神经元恢复力和验证干细胞衍生的多巴胺神经元的细胞身份的研究。SNc 标志物 SLIT1 和 ATP2A3 被下调，因此似乎是疾病的生物标志物。总之，我们的研究确定了人类 SNc 和 VTA 标记谱，这将有助于旨在调节多巴胺神经元恢复力和验证干细胞衍生的多巴胺神经元的细胞身份的研究。