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Cyclic Peptides as T-Type Calcium Channel Blockers: Characterization and Molecular Mapping of the Binding Site
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-06-07 , DOI: 10.1021/acsptsci.1c00079 Anne-Sophie Depuydt 1 , Jérôme Rihon 2 , Olivier Cheneval 3 , Michiel Vanmeert 2 , Christina I Schroeder 3, 4 , David J Craik 3 , Eveline Lescrinier 2 , Steve Peigneur 1 , Jan Tytgat 1
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-06-07 , DOI: 10.1021/acsptsci.1c00079 Anne-Sophie Depuydt 1 , Jérôme Rihon 2 , Olivier Cheneval 3 , Michiel Vanmeert 2 , Christina I Schroeder 3, 4 , David J Craik 3 , Eveline Lescrinier 2 , Steve Peigneur 1 , Jan Tytgat 1
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T-type calcium (CaV3) channels play a crucial role in the generation and propagation of action potentials in excitable cells and are considered potential drug targets for the treatment of neurological and cardiovascular diseases. Given the limited pharmacological repertoire for these channels, there is a great need for novel potent and selective CaV3 channel inhibitors. In this study, we used Xenopus oocytes to heterologously express CaV3.1 channels and characterized the interaction with a small cyclic peptide, PnCS1. Using molecular modeling, PnCS1 was docked into the cryo-electron microscopy structure of the human CaV3.1 channel and molecular dynamics were performed on the resultant complex. The binding site of the peptide was mapped with the involvement of critical amino acids located in the pore region and fenestrations of the channel. More specifically, we found that PnCS1 reclines in the central cavity of the pore domain of the CaV3.1 channel and resides stably between the selectivity filter and the intracellular gate, blocking the conduction pathway of the channel. Using Multiple Attribute Positional Scanning approaches, we developed a series of PnCS1 analogues. These analogues had a reduced level of inhibition, confirming the importance of specific residues and corroborating our modeling. In summary, functional studies of PnCS1 on the CaV3.1 channel combined with molecular dynamics results provide the basis for understanding the molecular interactions of PnCS1 with CaV3.1 and are fundamental to structure-based drug discovery for treating CaV3 channelopathies.
中文翻译：
环肽作为 T 型钙通道阻滞剂：结合位点的表征和分子作图
T 型钙 (Ca V 3) 通道在可兴奋细胞中动作电位的产生和传播中起着至关重要的作用，被认为是治疗神经和心血管疾病的潜在药物靶点。鉴于这些通道的药理学谱系有限，因此非常需要新型强效和选择性 Ca V 3 通道抑制剂。在这项研究中，我们使用非洲爪蟾卵母细胞异源表达 Ca V 3.1 通道，并表征了与小环肽 PnCS1 的相互作用。使用分子建模，PnCS1 与人类 Ca V的低温电子显微镜结构对接对所得复合物进行3.1通道和分子动力学。在涉及位于孔区域和通道开窗的关键氨基酸的情况下，绘制了肽的结合位点。更具体地说，我们发现 PnCS1 斜靠在 Ca V 3.1 通道孔域的中心腔内，并稳定地位于选择性过滤器和细胞内门之间，阻断了通道的传导通路。使用多属性位置扫描方法，我们开发了一系列 PnCS1 类似物。这些类似物的抑制水平降低，证实了特定残基的重要性并证实了我们的模型。总之，PnCS1 对 Ca V的功能研究3.1 通道结合分子动力学结果为理解 PnCS1 与 Ca V 3.1 的分子相互作用提供了基础，并且是基于结构的药物发现治疗 Ca V 3 通道病的基础。
更新日期：2021-08-13
中文翻译：
环肽作为 T 型钙通道阻滞剂：结合位点的表征和分子作图
T 型钙 (Ca V 3) 通道在可兴奋细胞中动作电位的产生和传播中起着至关重要的作用，被认为是治疗神经和心血管疾病的潜在药物靶点。鉴于这些通道的药理学谱系有限，因此非常需要新型强效和选择性 Ca V 3 通道抑制剂。在这项研究中，我们使用非洲爪蟾卵母细胞异源表达 Ca V 3.1 通道，并表征了与小环肽 PnCS1 的相互作用。使用分子建模，PnCS1 与人类 Ca V的低温电子显微镜结构对接对所得复合物进行3.1通道和分子动力学。在涉及位于孔区域和通道开窗的关键氨基酸的情况下，绘制了肽的结合位点。更具体地说，我们发现 PnCS1 斜靠在 Ca V 3.1 通道孔域的中心腔内，并稳定地位于选择性过滤器和细胞内门之间，阻断了通道的传导通路。使用多属性位置扫描方法，我们开发了一系列 PnCS1 类似物。这些类似物的抑制水平降低，证实了特定残基的重要性并证实了我们的模型。总之，PnCS1 对 Ca V的功能研究3.1 通道结合分子动力学结果为理解 PnCS1 与 Ca V 3.1 的分子相互作用提供了基础，并且是基于结构的药物发现治疗 Ca V 3 通道病的基础。
京公网安备 11010802027423号