Solid-state milling has emerged as an alternative, sustainable approach for preparing virtually all classes of compounds and materials. In situ reaction monitoring is essential to understanding the kinetics and mechanisms of these reactions, but it has proved difficult to use standard analytical techniques to analyze the contents of the closed, rapidly moving reaction chamber (jar). Monitoring by Raman spectroscopy is an attractive choice, because it allows uninterrupted data collection from the outside of a translucent milling jar. It complements the already established in situ monitoring based on powder X-ray diffraction, which has limited accessibility to the wider research community, because it requires a synchrotron X-ray source. The Raman spectroscopy monitoring setup used in this protocol consists of an affordable, small portable spectrometer, a laser source and a Raman probe. Translucent reaction jars, most commonly made from a plastic material, enable interaction of the laser beam with the solid sample residing inside the closed reaction jar and collection of Raman-scattered photons while the ball mill is in operation. Acquired Raman spectra are analyzed using commercial or open-source software for data analysis (e.g., MATLAB, Octave, Python, R). Plotting the Raman spectra versus time enables qualitative analysis of reaction paths. This is demonstrated for an example reaction: the formation in the solid state of a cocrystal between nicotinamide and salicylic acid. A more rigorous data analysis can be achieved using multivariate analysis.

固态铣削已成为制备几乎所有类别的化合物和材料的一种替代的、可持续的方法。原位反应监测对于了解这些反应的动力学和机制至关重要，但事实证明，使用标准分析技术来分析封闭、快速移动的反应室 (jar) 中的内容物是很困难的。拉曼光谱监测是一个有吸引力的选择，因为它允许从半透明研磨罐的外部不间断地收集数据。它补充了已经建立的基于粉末 X 射线衍射的原位监测，因为它需要同步加速器 X 射线源，因此限制了更广泛的研究社区的可及性。本协议中使用的拉曼光谱监测装置包括一个负担得起的、小型便携式光谱仪、激光源和拉曼探针。半透明反应罐，最常见的是由塑料材料制成，使激光束与封闭反应罐内的固体样品相互作用，并在球磨机运行时收集拉曼散射光子。使用用于数据分析的商业或开源软件（例如，MATLAB、Octave、Python、R）分析获得的拉曼光谱。绘制拉曼光谱与时间的关系图可以对反应路径进行定性分析。这通过一个示例反应得到证明：在烟酰胺和水杨酸之间形成固态共晶体。使用多变量分析可以实现更严格的数据分析。使激光束与封闭反应罐内的固体样品相互作用，并在球磨机运行时收集拉曼散射光子。使用用于数据分析的商业或开源软件（例如，MATLAB、Octave、Python、R）分析获得的拉曼光谱。绘制拉曼光谱与时间的关系图可以对反应路径进行定性分析。这通过一个示例反应得到证明：在烟酰胺和水杨酸之间形成固态共晶体。使用多变量分析可以实现更严格的数据分析。使激光束与封闭反应罐内的固体样品相互作用，并在球磨机运行时收集拉曼散射光子。使用用于数据分析的商业或开源软件（例如，MATLAB、Octave、Python、R）分析获得的拉曼光谱。绘制拉曼光谱与时间的关系图可以对反应路径进行定性分析。这通过一个示例反应得到证明：在烟酰胺和水杨酸之间形成固态共晶体。使用多变量分析可以实现更严格的数据分析。使用用于数据分析的商业或开源软件（例如，MATLAB、Octave、Python、R）分析获得的拉曼光谱。绘制拉曼光谱与时间的关系图可以对反应路径进行定性分析。这通过一个示例反应得到证明：在烟酰胺和水杨酸之间形成固态共晶体。使用多变量分析可以实现更严格的数据分析。使用用于数据分析的商业或开源软件（例如，MATLAB、Octave、Python、R）分析获得的拉曼光谱。绘制拉曼光谱与时间的关系图可以对反应路径进行定性分析。这通过一个示例反应得到证明：在烟酰胺和水杨酸之间形成固态共晶体。使用多变量分析可以实现更严格的数据分析。