Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease with high prevalence rate among the elderly population. A large number of clinical studies have suggested repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as a promising non-invasive treatment for patients with mild to moderate AD. However, the underlying cellular and molecular mechanisms remain largely uninvestigated. In the current study, we examined the effect of high frequency rTMS treatment on the cognitive functions and pathological changes in the brains of 4- to 5-month old 5xFAD mice, an early pathological stage with pronounced amyloidopathy and cognitive deficit. Our results showed that rTMS treatment effectively prevented the decline of long-term memories of the 5xFAD mice for novel objects and locations. Importantly, rTMS treatment significantly increased the drainage efficiency of brain clearance pathways, including the glymphatic system in brain parenchyma and the meningeal lymphatics, in the 5xFAD mouse model. Significant reduction of Aβ deposits, suppression of microglia and astrocyte activation, and prevention of decline of neuronal activity as indicated by the elevated c-FOS expression, were observed in the prefrontal cortex and hippocampus of the rTMS-treated 5xFAD mice. Collectively, these findings provide a novel mechanistic insight of rTMS in regulating brain drainage system and β-amyloid clearance in the 5xFAD mouse model, and suggest the potential use of the clearance rate of contrast tracer in cerebrospinal fluid as a prognostic biomarker for the effectiveness of rTMS treatment in AD patients.

中文翻译：

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重复经颅磁刺激可提高阿尔茨海默病小鼠模型大脑的引流效率

阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性神经退行性疾病，在老年人群中患病率很高。大量临床研究表明，重复经颅磁刺激 (rTMS) 是一种有前途的无创治疗轻中度 AD 患者。然而，潜在的细胞和分子机制在很大程度上仍未得到研究。在当前的研究中，我们检查了高频 rTMS 治疗对 4 至 5 个月大的 5xFAD 小鼠大脑认知功能和病理变化的影响，这是一个具有明显淀粉样变性和认知缺陷的早期病理阶段。我们的结果表明，rTMS 治疗有效地防止了 5xFAD 小鼠对新物体和位置的长期记忆的下降。重要的，在 5xFAD 小鼠模型中，rTMS 治疗显着提高了脑清除通路的引流效率，包括脑实质和脑膜淋巴管中的淋巴系统。在 rTMS 处理的 5xFAD 小鼠的前额叶皮层和海马中观察到 Aβ 沉积显着减少、小胶质细胞和星形胶质细胞活化的抑制以及神经元活动下降的预防，如 c-FOS 表达升高所示。总的来说，这些发现为 rTMS 在 5xFAD 小鼠模型中调节脑引流系统和 β-淀粉样蛋白清除提供了新的机制见解，并表明脑脊液中对比示踪剂的清除率作为预后生物标志物的潜在用途AD患者的rTMS治疗。包括脑实质中的淋巴系统和脑膜淋巴管，在 5xFAD 小鼠模型中。在 rTMS 处理的 5xFAD 小鼠的前额叶皮层和海马中观察到 Aβ 沉积显着减少、小胶质细胞和星形胶质细胞活化的抑制以及神经元活动下降的预防，如 c-FOS 表达升高所示。总的来说，这些发现为 rTMS 在 5xFAD 小鼠模型中调节脑引流系统和 β-淀粉样蛋白清除提供了新的机制见解，并表明脑脊液中对比示踪剂的清除率作为预后生物标志物的潜在用途AD患者的rTMS治疗。包括脑实质中的淋巴系统和脑膜淋巴管，在 5xFAD 小鼠模型中。在 rTMS 处理的 5xFAD 小鼠的前额叶皮层和海马中观察到 Aβ 沉积显着减少、小胶质细胞和星形胶质细胞活化的抑制以及神经元活动下降的预防，如 c-FOS 表达升高所示。总的来说，这些发现为 rTMS 在 5xFAD 小鼠模型中调节脑引流系统和 β-淀粉样蛋白清除提供了新的机制见解，并表明脑脊液中对比示踪剂的清除率作为预后生物标志物的潜在用途AD患者的rTMS治疗。在 rTMS 处理的 5xFAD 小鼠的前额叶皮层和海马中观察到小胶质细胞和星形胶质细胞活化的抑制，以及 c-FOS 表达升高所表明的神经元活性下降的预防。总的来说，这些发现为 rTMS 在 5xFAD 小鼠模型中调节脑引流系统和 β-淀粉样蛋白清除提供了新的机制见解，并表明脑脊液中对比示踪剂的清除率作为预后生物标志物的潜在用途AD患者的rTMS治疗。在 rTMS 处理的 5xFAD 小鼠的前额叶皮层和海马中观察到小胶质细胞和星形胶质细胞活化的抑制，以及 c-FOS 表达升高所表明的神经元活性下降的预防。总的来说，这些发现为 rTMS 在 5xFAD 小鼠模型中调节脑引流系统和 β-淀粉样蛋白清除提供了新的机制见解，并表明脑脊液中对比示踪剂的清除率作为预后生物标志物的潜在用途AD患者的rTMS治疗。