Toxicity is not only a function of damage mechanisms, but is also determined by cellular resilience factors. Glutathione has been reported as essential element to counteract negative influences. The present work hence pursued the question how intracellular glutathione can be elevated transiently to render cells more resistant toward harmful conditions. The antibiotic nitrofurantoin (NFT) was identified to stimulate de novo synthesis of glutathione in the human hepatoma cell line, HepG2, and in primary human hepatocytes. In intact cells, activation of NFT yielded a radical anion, which subsequently initiated nuclear-factor-erythroid 2-related-factor-2 (Nrf2)-dependent induction of glutamate cysteine ligase (GCL). Application of siRNA-based intervention approaches confirmed the involvement of the Nrf2-GCL axis in the observed elevation of intracellular glutathione levels. Quantitative activation of Nrf2 by NFT, and the subsequent rise in glutathione, were similar as observed with the potent experimental Nrf2 activator diethyl maleate. The elevation of glutathione levels, observed even 48 h after withdrawal of NFT, rendered cells resistant to different stressors such as the mitochondrial inhibitor rotenone, the redox cycler paraquat, the proteasome inhibitors MG-132 or bortezomib, or high concentrations of NFT. Repurpose of the antibiotic NFT as activator of Nrf2 could thus be a promising strategy for a transient and targeted activation of the endogenous antioxidant machinery.

毒性不仅是损伤机制的函数，而且还由细胞弹性因素决定。据报道，谷胱甘肽是抵消负面影响的必要元素。因此，目前的工作追求细胞内谷胱甘肽如何瞬时升高以使细胞对有害条件更具抵抗力的问题。抗生素呋喃妥因 (NFT) 经鉴定可刺激人肝癌细胞系 HepG2 和原代人肝细胞中谷胱甘肽的从头合成。在完整细胞中，NFT 的激活产生了自由基阴离子，随后启动了核因子-红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 依赖性谷氨酸半胱氨酸连接酶 (GCL) 的诱导。基于 siRNA 的干预方法的应用证实了 Nrf2-GCL 轴参与观察到的细胞内谷胱甘肽水平升高。NFT 对 Nrf2 的定量激活，以及随后谷胱甘肽的升高，与使用有效的实验性 Nrf2 激活剂马来酸二乙酯观察到的相似。甚至在停止 NFT 后 48 小时观察到谷胱甘肽水平的升高，使细胞对不同的应激源产生抵抗力，例如线粒体抑制剂鱼藤酮、氧化还原循环剂百草枯、蛋白酶体抑制剂 MG-132 或硼替佐米，或高浓度的 NFT。因此，将抗生素 NFT 重新用作 Nrf2 的激活剂可能是一种有前途的策略，用于瞬时和有针对性地激活内源性抗氧化机制。以及随后谷胱甘肽的升高，与使用强效实验性 Nrf2 激活剂马来酸二乙酯观察到的相似。甚至在停止 NFT 后 48 小时观察到谷胱甘肽水平的升高，使细胞对不同的应激源产生抵抗力，例如线粒体抑制剂鱼藤酮、氧化还原循环剂百草枯、蛋白酶体抑制剂 MG-132 或硼替佐米，或高浓度的 NFT。因此，将抗生素 NFT 重新用作 Nrf2 的激活剂可能是一种有前途的策略，用于瞬时和有针对性地激活内源性抗氧化机制。以及随后谷胱甘肽的升高，与使用强效实验性 Nrf2 激活剂马来酸二乙酯观察到的相似。甚至在停止 NFT 后 48 小时观察到谷胱甘肽水平的升高，使细胞对不同的应激源产生抵抗力，例如线粒体抑制剂鱼藤酮、氧化还原循环剂百草枯、蛋白酶体抑制剂 MG-132 或硼替佐米，或高浓度的 NFT。因此，将抗生素 NFT 重新用作 Nrf2 的激活剂可能是一种有前途的策略，用于瞬时和有针对性地激活内源性抗氧化机制。氧化还原循环仪百草枯、蛋白酶体抑制剂 MG-132 或硼替佐米，或高浓度的 NFT。因此，将抗生素 NFT 重新用作 Nrf2 的激活剂可能是一种有前途的策略，用于瞬时和有针对性地激活内源性抗氧化机制。氧化还原循环仪百草枯、蛋白酶体抑制剂 MG-132 或硼替佐米，或高浓度的 NFT。因此，将抗生素 NFT 重新用作 Nrf2 的激活剂可能是一种有前途的策略，用于瞬时和有针对性地激活内源性抗氧化机制。