Background: The impact of the combination of obesity and multiple prothrombotic genotypes on venous thromboembolism (VTE) risk remains unclear. Objective: To investigate the joint effect of obesity and a genetic risk score (GRS) comprised of established prothrombotic single nucleotide polymorphisms (SNPs) on VTE risk using a population-based case-cohort. Methods: Cases with incident VTE (n=1,470) and a subcohort (n=12,826) were derived from the Tromsø Study (1994‐2012) and the Trøndelag Health Study (HUNT) (1995‐2008). Participants were genotyped for ABO (rs8176719), F5 (rs6025), F2 (rs1799963), FGG (rs2066865) and F11 (rs2036914) SNPs. Age- and sex-adjusted hazard ratios (HRs) were estimated according to body mass index (BMI) categories and number of risk alleles for individual SNPs and the GRS (0-1, 2, 3, ≥4 alleles). Results: The combination of obesity (BMI≥30kg/m2) and risk alleles, either as individual SNPs or as a GRS, had an additive effect on VTE risk (i.e. no biological interaction). Obese subjects who were carriers of ≥4 risk alleles had a 2.85-fold (95% confidence intervals [CI] 2.05-3.96) increased risk of overall VTE compared to those with BMI<25kg/m2 and 0-1 risk allele. However, in subgroups, the combination of obesity and ≥4 risk alleles was more pronounced for deep vein thrombosis (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) and unprovoked VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47), suggesting a supra-additive effect. Conclusion: Our findings indicate that the combination of obesity and GRS has an additive effect on the risk of overall VTE. However, it may have a supra-additive effect on the risk of DVT and unprovoked VTE.

中文翻译：

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多种促血栓基因型和肥胖对静脉血栓栓塞事件风险的联合影响

背景：肥胖和多种促血栓基因型相结合对静脉血栓栓塞（VTE）风险的影响仍不清楚。目的：使用基于人群的病例队列研究肥胖和由已建立的血栓前单核苷酸多态性 (SNP) 组成的遗传风险评分 (GRS) 对 VTE 风险的联合影响。方法：VTE (n=1,470) 和亚组 (n=12,826) 病例来自特罗姆瑟研究 (1994-2012) 和特伦德拉格健康研究 (HUNT) (1995-2008)。参与者对 ABO (rs8176719)、F5 (rs6025)、F2 (rs1799963)、FGG (rs2066865) 和 F11 (rs2036914) SNP 进行基因分型。根据体重指数 (BMI) 类别和个体 SNP 和 GRS（0-1、2、3、≥4 等位基因）的风险等位基因数量估计年龄和性别调整后的风险比 (HR)。结果：肥胖（BMI≥30kg/m2）和风险等位基因的组合，无论是作为单个 SNP 还是作为 GRS，对 VTE 风险具有累加效应（即没有生物相互作用）。与 BMI<25kg/m2 和 0-1 风险等位基因的肥胖受试者相比，携带 ≥4 个风险等位基因的肥胖受试者的总体 VTE 风险增加了 2.85 倍（95% 置信区间 [CI] 2.05-3.96）。然而，在亚组中，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47) 更为明显，暗示超加性效应。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。无论是作为单个 SNP 还是作为 GRS，都对 VTE 风险具有累加效应（即没有生物相互作用）。与 BMI<25kg/m2 和 0-1 风险等位基因的肥胖受试者相比，携带 ≥4 个风险等位基因的肥胖受试者的总体 VTE 风险增加了 2.85 倍（95% 置信区间 [CI] 2.05-3.96）。然而，在亚组中，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47) 更为明显，暗示超加性效应。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。无论是作为单个 SNP 还是作为 GRS，都对 VTE 风险具有累加效应（即没有生物相互作用）。与 BMI<25kg/m2 和 0-1 风险等位基因的肥胖受试者相比，携带 ≥4 个风险等位基因的肥胖受试者的总体 VTE 风险增加了 2.85 倍（95% 置信区间 [CI] 2.05-3.96）。然而，在亚组中，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47) 更为明显，暗示超加性效应。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。与 BMI<25kg/m2 和 0-1 风险等位基因的肥胖受试者相比，携带 ≥4 个风险等位基因的肥胖受试者的总体 VTE 风险增加了 2.85 倍（95% 置信区间 [CI] 2.05-3.96）。然而，在亚组中，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47) 更为明显，暗示超加性效应。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。与 BMI<25kg/m2 和 0-1 风险等位基因的肥胖受试者相比，携带 ≥4 个风险等位基因的肥胖受试者的总体 VTE 风险增加了 2.85 倍（95% 置信区间 [CI] 2.05-3.96）。然而，在亚组中，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47) 更为明显，暗示超加性效应。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47)，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合更为显着，表明超加性影响。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。对于深静脉血栓形成 (DVT) (HR 3.20, 95% CI 2.09-4.90) 和无端 VTE (HR 3.82, 95% CI 2.25-6.47)，肥胖和 ≥4 个风险等位基因的组合更为显着，表明超加性影响。结论：我们的研究结果表明，肥胖和 GRS 的组合对整体 VTE 的风险具有累加效应。然而，它可能对 DVT 和无端 VTE 的风险产生超累加效应。