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Regulation of CTLA-4 recycling by LRBA and Rab11
Immunology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-05-07 , DOI: 10.1111/imm.13343 Daniel Janman 1 , Claudia Hinze 1 , Alan Kennedy 1 , Neil Halliday 1 , Erin Waters 1 , Cayman Williams 1 , Behzad Rowshanravan 1 , Tie Zheng Hou 1 , Shane Minogue 2 , Omar S Qureshi 3 , David M Sansom 1
Immunology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-05-07 , DOI: 10.1111/imm.13343 Daniel Janman 1 , Claudia Hinze 1 , Alan Kennedy 1 , Neil Halliday 1 , Erin Waters 1 , Cayman Williams 1 , Behzad Rowshanravan 1 , Tie Zheng Hou 1 , Shane Minogue 2 , Omar S Qureshi 3 , David M Sansom 1
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CTLA-4 is an essential regulator of T-cell immune responses whose intracellular trafficking is a hallmark of its expression. Defects in CTLA-4 trafficking due to LRBA deficiency cause profound autoimmunity in humans. CTLA-4 rapidly internalizes via a clathrin-dependent pathway followed by poorly characterized recycling and degradation fates. Here, we explore the impact of manipulating Rab GTPases and LRBA on CTLA-4 expression to determine how these proteins affect CTLA-4 trafficking. We observe that CTLA-4 is distributed across several compartments marked by Rab5, Rab7 and Rab11 in both HeLa and Jurkat cells. Dominant negative (DN) inhibition of Rab5 resulted in increased surface CTLA-4 expression and reduced internalization and degradation. We also observed that constitutively active (CA) Rab11 increased, whereas DN Rab11 decreased CTLA-4 surface expression via an impact on CTLA-4 recycling, indicating CTLA-4 shares similarities with other recycling receptors such as EGFR. Additionally, we studied the impact of manipulating both LRBA and Rab11 on CTLA-4 trafficking. In Jurkat cells, LRBA deficiency was associated with markedly impaired CTLA-4 recycling and increased degradation that could not be corrected by expressing CA Rab11. Moreover LRBA deficiency reduced CTLA-4 colocalization with Rab11, suggesting that LRBA is upstream of Rab11. These results show that LRBA is required for effective CTLA-4 recycling by delivering CTLA-4 to Rab11 recycling compartments, and in its absence, CTLA-4 fails to recycle and undergoes degradation.
中文翻译：
LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 回收的调节
CTLA-4 是 T 细胞免疫反应的重要调节因子，其细胞内运输是其表达的标志。由于 LRBA 缺乏导致的 CTLA-4 运输缺陷导致人类严重的自身免疫。CTLA-4 通过网格蛋白依赖性途径迅速内化，随后是特征不明确的回收和降解命运。在这里，我们探讨了操纵 Rab GTP 酶和 LRBA 对 CTLA-4 表达的影响，以确定这些蛋白质如何影响 CTLA-4 运输。我们观察到 CTLA-4 分布在 HeLa 和 Jurkat 细胞中由 Rab5、Rab7 和 Rab11 标记的几个隔室中。Rab5 的显性阴性 (DN) 抑制导致表面 CTLA-4 表达增加并减少内化和降解。我们还观察到组成型活性 (CA) Rab11 增加，而 DN Rab11 通过影响 CTLA-4 循环降低 CTLA-4 表面表达，表明 CTLA-4 与其他循环受体（如 EGFR）有相似之处。此外，我们研究了操纵 LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 贩运的影响。在 Jurkat 细胞中，LRBA 缺乏与 CTLA-4 循环明显受损和降解增加相关，这无法通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。表明 CTLA-4 与其他回收受体如 EGFR 有相似之处。此外，我们研究了操纵 LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 贩运的影响。在 Jurkat 细胞中，LRBA 缺乏与 CTLA-4 循环明显受损和降解增加相关，这无法通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。表明 CTLA-4 与其他回收受体如 EGFR 有相似之处。此外，我们研究了操纵 LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 贩运的影响。在 Jurkat 细胞中，LRBA 缺乏与 CTLA-4 循环明显受损和降解增加相关，这无法通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。LRBA 缺陷与明显受损的 CTLA-4 循环和增加的降解有关，这不能通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。LRBA 缺陷与明显受损的 CTLA-4 循环和增加的降解有关，这不能通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。
更新日期：2021-05-07
中文翻译：
LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 回收的调节
CTLA-4 是 T 细胞免疫反应的重要调节因子，其细胞内运输是其表达的标志。由于 LRBA 缺乏导致的 CTLA-4 运输缺陷导致人类严重的自身免疫。CTLA-4 通过网格蛋白依赖性途径迅速内化，随后是特征不明确的回收和降解命运。在这里，我们探讨了操纵 Rab GTP 酶和 LRBA 对 CTLA-4 表达的影响，以确定这些蛋白质如何影响 CTLA-4 运输。我们观察到 CTLA-4 分布在 HeLa 和 Jurkat 细胞中由 Rab5、Rab7 和 Rab11 标记的几个隔室中。Rab5 的显性阴性 (DN) 抑制导致表面 CTLA-4 表达增加并减少内化和降解。我们还观察到组成型活性 (CA) Rab11 增加，而 DN Rab11 通过影响 CTLA-4 循环降低 CTLA-4 表面表达，表明 CTLA-4 与其他循环受体（如 EGFR）有相似之处。此外，我们研究了操纵 LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 贩运的影响。在 Jurkat 细胞中，LRBA 缺乏与 CTLA-4 循环明显受损和降解增加相关，这无法通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。表明 CTLA-4 与其他回收受体如 EGFR 有相似之处。此外，我们研究了操纵 LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 贩运的影响。在 Jurkat 细胞中，LRBA 缺乏与 CTLA-4 循环明显受损和降解增加相关，这无法通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。表明 CTLA-4 与其他回收受体如 EGFR 有相似之处。此外，我们研究了操纵 LRBA 和 Rab11 对 CTLA-4 贩运的影响。在 Jurkat 细胞中，LRBA 缺乏与 CTLA-4 循环明显受损和降解增加相关，这无法通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。LRBA 缺陷与明显受损的 CTLA-4 循环和增加的降解有关，这不能通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。LRBA 缺陷与明显受损的 CTLA-4 循环和增加的降解有关，这不能通过表达 CA Rab11 来纠正。此外，LRBA 缺陷减少了 CTLA-4 与 Rab11 的共定位，表明 LRBA 位于 Rab11 的上游。这些结果表明，通过将 CTLA-4 输送到 Rab11 回收隔间，LRBA 是有效的 CTLA-4 回收所必需的，如果没有 LRBA，CTLA-4 将无法回收并发生降解。
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