In disease settings where study participants are at risk for death and a serious nonfatal event, composite endpoints defined as the time until the earliest of death or the nonfatal event are often used as the primary endpoint in clinical trials. In practice, if the nonfatal event can only be detected at clinic visits and the death time is known exactly, the resulting composite endpoint exhibits “component-wise censoring.” The standard method used to estimate event-free survival in this setting fails to account for component-wise censoring. We apply a kernel smoothing method previously proposed for a marker process in a novel way to produce a nonparametric estimator for event-free survival that accounts for component-wise censoring. The key insight that allows us to apply this kernel method is thinking of nonfatal event status as an intermittently observed binary time-dependent variable rather than thinking of time to the nonfatal event as interval-censored. We also propose estimators for the probability in state and restricted mean time in state for reversible or irreversible illness-death models, under component-wise censoring, and derive their large-sample properties. We perform a simulation study to compare our method to existing multistate survival methods and apply the methods on data from a large randomized trial studying a multifactor intervention for reducing morbidity and mortality among men at above average risk of coronary heart disease.

中文翻译：

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具有分量审查的疾病死亡模型中的非参数估计

在研究参与者有死亡和严重非致命事件风险的疾病环境中，定义为最早死亡或非致命事件的时间的复合终点通常用作临床试验的主要终点。在实践中，如果只能在门诊就诊时检测到非致命事件并且准确知道死亡时间，则由此产生的复合终点表现出“逐项删失”。用于估计此设置中的无事件生存的标准方法无法解释组件审查。我们以一种新颖的方式应用先前为标记过程提出的核平滑方法，以生成无事件生存的非参数估计量，该估计量考虑了逐项审查。使我们能够应用此内核方法的关键见解是将非致命事件状态视为间歇观察到的二元时间相关变量，而不是将非致命事件的时间视为间隔删失。我们还为可​​逆或不可逆疾病-死亡模型的状态概率和受限平均时间提出了估计量，在逐项审查下，并推导出它们的大样本属性。我们进行了一项模拟研究，将我们的方法与现有的多状态生存方法进行比较，并将这些方法应用于一项大型随机试验的数据，该试验研究了一种多因素干预措施，可降低冠心病平均风险以上男性的发病率和死亡率。我们还为可​​逆或不可逆疾病-死亡模型的状态概率和受限平均时间提出了估计量，在逐项审查下，并推导出它们的大样本属性。我们进行了一项模拟研究，将我们的方法与现有的多状态生存方法进行比较，并将这些方法应用于一项大型随机试验的数据，该试验研究了一种多因素干预措施，可降低冠心病平均风险以上男性的发病率和死亡率。我们还为可​​逆或不可逆疾病-死亡模型的状态概率和受限平均时间提出了估计量，在逐项审查下，并推导出它们的大样本属性。我们进行了一项模拟研究，将我们的方法与现有的多状态生存方法进行比较，并将这些方法应用于一项大型随机试验的数据，该试验研究了一种多因素干预措施，可降低冠心病平均风险以上男性的发病率和死亡率。