Progressive population aging has contributed to the increased global prevalence of diabetes and osteoporosis. Inhibition of osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) by hyperglycemia is a potential pathogenetic mechanism of osteoporosis in diabetic patients. Uncarboxylated osteocalcin (GluOC), a protein secreted by mature osteoblasts, regulates bone development as well as glucose and lipid metabolism. In our previous studies, GluOC was shown to promote osteoblastic differentiation of BMSCs; however, the underlying mechanisms are not well characterized. Tumor protein 63 (TP63), as a transcription factor, is closely related to bone development and glucose metabolism. In this study, we verified that high glucose suppressed osteogenesis and upregulated adipogenesis in BMSCs, while GluOC alleviated this phenomenon. In addition, high glucose enhanced TP63 expression while GluOC diminished it. Knock-down of TP63 by siRNA transfection restored the inhibitory effect of high glucose on osteogenic differentiation. Furthermore, we detected the downstream signaling pathway PTEN/Akt/GSK3β. We found that diminishing TP63 decreased PTEN expression and promoted the phosphorylation of Akt and GSK3β. We then applied the activator and inhibitor of Akt, and concluded that PTEN/Akt/GSK3β participated in regulating the differentiation of BMSCs. Our results indicate that GluOC reduces the inhibitory effect of high glucose on osteoblast differentiation by regulating the TP63/PTEN/Akt/GSK3β pathway. TP63 is a potential novel target for the prevention and treatment of diabetic osteoporosis.

中文翻译：

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未羧化骨钙素通过调节TP63减轻高糖对小鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的抑制作用

人口逐步老龄化导致糖尿病和骨质疏松症的全球患病率增加。高血糖抑制骨髓间充质干细胞 (BMSCs) 的成骨分化是糖尿病患者骨质疏松症的潜在发病机制。未羧化骨钙素 (GluOC) 是成熟成骨细胞分泌的一种蛋白质，可调节骨骼发育以及葡萄糖和脂质代谢。在我们之前的研究中，GluOC 被证明可以促进 BMSCs 的成骨细胞分化；然而，潜在的机制没有得到很好的表征。肿瘤蛋白63（TP63）作为一种转录因子，与骨骼发育和糖代谢密切相关。在这项研究中，我们证实了高葡萄糖抑制了 BMSC 中的成骨生成和上调脂肪生成，而 GluOC 缓解了这种现象。此外，高葡萄糖增强了 TP63 表达，而 GluOC 减少了它。通过 siRNA 转染敲低 TP63 恢复了高糖对成骨分化的抑制作用。此外，我们检测到下游信号通路 PTEN/Akt/GSK3β。我们发现减少 TP63 会降低 PTEN 表达并促进 Akt 和 GSK3β 的磷酸化。然后我们应用Akt的激活剂和抑制剂，得出PTEN/Akt/GSK3β参与调节BMSCs分化的结论。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。通过 siRNA 转染敲低 TP63 恢复了高糖对成骨分化的抑制作用。此外，我们检测到下游信号通路 PTEN/Akt/GSK3β。我们发现减少 TP63 会降低 PTEN 表达并促进 Akt 和 GSK3β 的磷酸化。然后我们应用Akt的激活剂和抑制剂，得出PTEN/Akt/GSK3β参与调节BMSCs分化的结论。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。通过 siRNA 转染敲低 TP63 恢复了高糖对成骨分化的抑制作用。此外，我们检测到下游信号通路 PTEN/Akt/GSK3β。我们发现减少 TP63 会降低 PTEN 表达并促进 Akt 和 GSK3β 的磷酸化。然后我们应用Akt的激活剂和抑制剂，得出PTEN/Akt/GSK3β参与调节BMSCs分化的结论。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。我们检测到下游信号通路 PTEN/Akt/GSK3β。我们发现减少 TP63 会降低 PTEN 表达并促进 Akt 和 GSK3β 的磷酸化。然后我们应用Akt的激活剂和抑制剂，得出PTEN/Akt/GSK3β参与调节BMSCs分化的结论。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。我们检测到下游信号通路 PTEN/Akt/GSK3β。我们发现减少 TP63 会降低 PTEN 表达并促进 Akt 和 GSK3β 的磷酸化。然后我们应用Akt的激活剂和抑制剂，得出PTEN/Akt/GSK3β参与调节BMSCs分化的结论。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。我们的结果表明，GluOC 通过调节 TP63/PTEN/Akt/GSK3β 通路来降低高糖对成骨细胞分化的抑制作用。TP63 是预防和治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。