Accumulating evidence links dysfunction in the endocannabinoid system (ECS) with the pathology of neurodevelopmental disorders, particularly autism spectrum disorder (ASD). Variants in ECS genes CNR1 and DAGLA are associated with neurological phenotypes in humans. The endocannabinoids (eCBs), 2-AG and AEA, which act at the primary cannabinoid receptor (CB1), mediate behaviors relevant to neurodevelopmental disorders. The overlap between these eCBs is poorly understood. Most ECS studies have focused on stress responses, anxiety, and epilepsy, however, its role in social behavior and communication has only recently come under investigation. This represents a critical gap in our understanding of the ECS and its relationship to ASD. Furthermore, the increasing prevalence of ASD and a lack of therapeutics emphasize a crucial need for novel therapeutic targets. To this aim, we used an inhibitor of the eCB producing enzyme DGL-α, DO34, and the CB1 inverse agonist, rimonabant, to evaluate the role of the primary eCB, 2-AG, in ASD. Adult male C57BL/6J mice were used in a series of behavioral paradigms which assessed social behavior, social communication, repetitive behaviors, anxiety and locomotor activity. DO34 and rimonabant increased anxiety-like behavior, while only DO34 induced hyperactivity, social deficits, and repetitive self-grooming behavior. These data indicate that reduced 2-AG bioavailability, or CB1 inhibition, each induce unique respective behavioral phenotypes relevant to neurodevelopmental disorders, particularly ASD. This suggests fundamental differences in CB1 signaling via 2-AG and the CB1 receptor itself, particularly for social behaviors, and that 2-AG signaling may represent a target for the development of novel therapeutics.

中文翻译：

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主要内源性大麻素产生酶 DGL-α 的药理学抑制在成年 C57BL/J 小鼠中诱导自闭症谱系障碍样和共病表型

越来越多的证据将内源性大麻素系统 (ECS) 的功能障碍与神经发育障碍的病理联系起来，尤其是自闭症谱系障碍 (ASD)。变体基因ECS CNR1和DAGLA与人类的神经表型有关。作用于主要大麻素受体 (CB1) 的内源性大麻素 (eCB)、2-AG 和 AEA 介导与神经发育障碍相关的行为。对这些 eCB 之间的重叠了解甚少。大多数 ECS 研究都集中在压力反应、焦虑和癫痫上，然而，它在社会行为和交流中的作用直到最近才受到调查。这代表了我们对 ECS 及其与 ASD 关系的理解的重大差距。此外，ASD 的日益流行和治疗方法的缺乏强调了对新治疗靶点的迫切需求。为此，我们使用了 eCB 生成酶 DGL-α 的抑制剂 DO34 和 CB1 反向激动剂利莫那班来评估主要 eCB 2-AG 在 ASD 中的作用。成年雄性 C57BL/6J 小鼠被用于一系列评估社会行为、社会交流、重复行为、焦虑和运动活动的行为范式。DO34 和利莫那班会增加焦虑样行为，而只有 DO34 会导致多动、社交缺陷和重复的自我修饰行为。这些数据表明，降低的 2-AG 生物利用度或 CB1 抑制均会诱导与神经发育障碍（尤其是 ASD）相关的独特行为表型。这表明通过 2-AG 和 CB1 受体本身的 CB1 信号传导存在根本差异，特别是对于社会行为，并且 2-AG 信号传导可能代表开发新疗法的目标。焦虑和运动活动。DO34 和利莫那班会增加焦虑样行为，而只有 DO34 会导致多动、社交缺陷和重复的自我修饰行为。这些数据表明，降低的 2-AG 生物利用度或 CB1 抑制均会诱导与神经发育障碍（尤其是 ASD）相关的独特行为表型。这表明通过 2-AG 和 CB1 受体本身的 CB1 信号传导存在根本差异，特别是对于社会行为，并且 2-AG 信号传导可能代表开发新疗法的目标。焦虑和运动活动。DO34 和利莫那班会增加焦虑样行为，而只有 DO34 会导致多动、社交缺陷和重复的自我修饰行为。这些数据表明，降低的 2-AG 生物利用度或 CB1 抑制均会诱导与神经发育障碍（尤其是 ASD）相关的独特行为表型。这表明通过 2-AG 和 CB1 受体本身的 CB1 信号传导存在根本差异，特别是对于社会行为，并且 2-AG 信号传导可能代表开发新疗法的目标。各自诱导与神经发育障碍相关的独特行为表型，尤其是 ASD。这表明通过 2-AG 和 CB1 受体本身的 CB1 信号传导存在根本差异，特别是对于社会行为，并且 2-AG 信号传导可能代表开发新疗法的目标。各自诱导与神经发育障碍相关的独特行为表型，尤其是 ASD。这表明通过 2-AG 和 CB1 受体本身的 CB1 信号传导存在根本差异，特别是对于社会行为，并且 2-AG 信号传导可能代表开发新疗法的目标。