Although a high cumulative dose of Doxorubicin (Dox) is known to cause cardiotoxicity, there is still a lack of understanding of the subcellular basis of this drug-induced cardiomyopathy. Differential effects of Dox on mitochondria and endoplasmic reticulum (ER) were examined in cardiomyocytes, tumor cells, implanted tumors and hearts of normal as well as tumor-bearing animals. Dox increased mitochondrial (Mito) Bax activation at 3 h in the cardiomyocyte without change in the DNA damage inducible transcriptor-3 (DDIT3) expression in the ER. Increased DDIT3 in these Dox-treated cardiomyocytes at 24 h suggested that increased MitoBax may have promoted ER stress related changes in DDIT3. Dissociation of immunoglobulin-binding protein (Bip) from activating transcription factor 6 (ATF6)-Bip complex in the ER was observed as an adaptive response to Dox. In contrast, breast cancer MCF7 cells showed an ER stress response to Dox with increased DDIT3 as early as 3 h which may have triggered a positive feedback activation of ATF6 at 12 and 24 h and promoted Calnexin. At these later time points, increased Bax activation in cancer cells suggested that MitoBax may be controlled by DDIT3 or by Calnexin. DDIT3 response in tumors was evoked by Dox, however this response was inversely correlated with increased Bip and Bax expression in hearts from tumor bearing animals. It is suggested that in Dox-induced cardiotoxicity both mitochondrial and ER stresses play an integral role through a mutual interaction where an inhibition of DDIT3 or Calnexin may also be crucial to achieve Dox resistance in cardiomyocytes.

尽管已知高累积剂量的多柔比星 (Dox) 会导致心脏毒性，但对这种药物诱发的心肌病的亚细胞基础仍缺乏了解。在心肌细胞、肿瘤细胞、植入的肿瘤和正常以及荷瘤动物的心脏中检查了 Dox 对线粒体和内质网 (ER) 的不同影响。Dox 增加了心肌细胞中 3 小时的线粒体 (Mito) Bax 活化，而内质网中 DNA 损伤诱导转录子-3 (DDIT3) 的表达没有变化。24 小时时，这些经 Dox 处理的心肌细胞中 DDIT3 的增加表明 MitoBax 的增加可能促进了 DDIT3 中与内质网应激相关的变化。观察到免疫球蛋白结合蛋白 (Bip) 从 ER 中激活的转录因子 6 (ATF6)-Bip 复合物解离为对 Dox 的适应性反应。相比之下，乳腺癌 MCF7 细胞对 Dox 表现出 ER 应激反应，其中 DDIT3 早在 3 小时就增加，这可能在 12 和 24 小时触发了 ATF6 的正反馈激活并促进了 Calnexin。在这些较晚的时间点，癌细胞中 Bax 活化增加表明 MitoBax 可能受 DDIT3 或 Calnexin 控制。肿瘤中的 DDIT3 反应是由 Dox 引起的，但是这种反应与来自荷瘤动物的心脏中 Bip 和 Bax 表达的增加呈负相关。有人提出，在 Dox 诱导的心脏毒性中，线粒体和 ER 应激通过相互作用发挥不可或缺的作用，其中抑制 DDIT3 或 Calnexin 对实现心肌细胞中的 Dox 抗性也可能至关重要。早在 3 小时，乳腺癌 MCF7 细胞就对 Dox 表现出 ER 应激反应，DDIT3 增加，这可能在 12 和 24 小时触发了 ATF6 的正反馈激活并促进了 Calnexin。在这些较晚的时间点，癌细胞中 Bax 活化增加表明 MitoBax 可能受 DDIT3 或 Calnexin 控制。肿瘤中的 DDIT3 反应是由 Dox 引起的，但是这种反应与来自荷瘤动物的心脏中 Bip 和 Bax 表达的增加呈负相关。有人提出，在 Dox 诱导的心脏毒性中，线粒体和 ER 应激通过相互作用发挥不可或缺的作用，其中抑制 DDIT3 或 Calnexin 对实现心肌细胞中的 Dox 抗性也可能至关重要。早在 3 小时，乳腺癌 MCF7 细胞就对 Dox 表现出 ER 应激反应，DDIT3 增加，这可能在 12 和 24 小时触发了 ATF6 的正反馈激活并促进了 Calnexin。在这些较晚的时间点，癌细胞中 Bax 活化增加表明 MitoBax 可能受 DDIT3 或 Calnexin 控制。肿瘤中的 DDIT3 反应是由 Dox 引起的，但是这种反应与来自荷瘤动物的心脏中 Bip 和 Bax 表达的增加呈负相关。有人提出，在 Dox 诱导的心脏毒性中，线粒体和 ER 应激通过相互作用发挥不可或缺的作用，其中抑制 DDIT3 或 Calnexin 对实现心肌细胞的 Dox 抗性也可能至关重要。在这些较晚的时间点，癌细胞中 Bax 活化增加表明 MitoBax 可能受 DDIT3 或 Calnexin 控制。肿瘤中的 DDIT3 反应是由 Dox 引起的，但是这种反应与来自荷瘤动物的心脏中 Bip 和 Bax 表达的增加呈负相关。有人提出，在 Dox 诱导的心脏毒性中，线粒体和 ER 应激通过相互作用发挥不可或缺的作用，其中抑制 DDIT3 或 Calnexin 对实现心肌细胞中的 Dox 抗性也可能至关重要。在这些较晚的时间点，癌细胞中 Bax 活化增加表明 MitoBax 可能受 DDIT3 或 Calnexin 控制。肿瘤中的 DDIT3 反应是由 Dox 引起的，但是这种反应与来自荷瘤动物的心脏中 Bip 和 Bax 表达的增加呈负相关。有人提出，在 Dox 诱导的心脏毒性中，线粒体和 ER 应激通过相互作用发挥不可或缺的作用，其中抑制 DDIT3 或 Calnexin 对实现心肌细胞中的 Dox 抗性也可能至关重要。