Asparagine synthetase (ASNS) is a gene on the long arm of chromosome 7 that is copy-number amplified in the majority of glioblastomas. ASNS copy-number amplification is associated with a significantly decreased survival. Using patient-derived glioma stem cells (GSC), we showed that significant metabolic alterations occur in gliomas when perturbing the expression of ASNS, which is not merely restricted to amino acid homeostasis. ASNS-high GSCs maintained a slower basal metabolic profile yet readily shifted to a greatly increased capacity for glycolysis and oxidative phosphorylation when needed. This led ASNS-high cells to a greater ability to proliferate and spread into brain tissue. Finally, we demonstrate that these changes confer resistance to cellular stress, notably oxidative stress, through adaptive redox homeostasis that led to radiotherapy resistance. Furthermore, ASNS overexpression led to modifications of the one-carbon metabolism to promote a more antioxidant tumor environment revealing a metabolic vulnerability that may be therapeutically exploited. Implications: This study reveals a new role for ASNS in metabolic control and redox homeostasis in glioma stem cells and proposes a new treatment strategy that attempts to exploit one vulnerable metabolic node within the larger multilayered tumor network. This article is featured in Highlights of This Issue, [p. 1249][1] [1]: /lookup/volpage/19/1249?iss=8

中文翻译：

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天冬酰胺生物合成升高驱动脑肿瘤干细胞代谢可塑性和抗氧化应激

天冬酰胺合成酶 (ASNS) 是 7 号染色体长臂上的基因，在大多数胶质母细胞瘤中其拷贝数扩增。ASNS 拷贝数扩增与显着降低的存活率相关。使用患者来源的神经胶质瘤干细胞 (GSC)，我们发现当干扰 ASNS 的表达时，神经胶质瘤会发生显着的代谢改变，这不仅限于氨基酸稳态。高 ASNS 的 GSC 维持较慢的基础代谢特征，但在需要时很容易转变为糖酵解和氧化磷酸化能力的大幅增加。这导致 ASNS-high 细胞具有更强的增殖和扩散到脑组织中的能力。最后，我们证明这些变化赋予了对细胞压力的抵抗力，特别是氧化压力，通过导致放射治疗抗性的适应性氧化还原稳态。此外，ASNS 过表达导致单碳代谢的改变，以促进更具抗氧化性的肿瘤环境，揭示了可在治疗上利用的代谢脆弱性。启示：这项研究揭示了 ASNS 在神经胶质瘤干细胞代谢控制和氧化还原稳态中的新作用，并提出了一种新的治疗策略，试图利用更大的多层肿瘤网络中的一个脆弱的代谢节点。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 启示：这项研究揭示了 ASNS 在神经胶质瘤干细胞代谢控制和氧化还原稳态中的新作用，并提出了一种新的治疗策略，试图利用更大的多层肿瘤网络中的一个脆弱的代谢节点。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 启示：这项研究揭示了 ASNS 在神经胶质瘤干细胞代谢控制和氧化还原稳态中的新作用，并提出了一种新的治疗策略，试图利用更大的多层肿瘤网络中的一个脆弱的代谢节点。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8