ABSTRACT

The multifaceted roles of metabolism in invasion have been investigated across many cancers. The brain tumor glioblastoma (GBM) is a highly invasive and metabolically plastic tumor with an inevitable recurrence. The neuronal glucose transporter 3 (GLUT3) was previously reported to correlate with poor glioma patient survival and be upregulated in GBM cells to promote therapeutic resistance and survival under restricted glucose conditions. It has been suggested that the increased glucose uptake mediated by GLUT3 elevation promotes survival of circulating tumor cells to facilitate metastasis. Here we suggest a more direct role for GLUT3 in promoting invasion that is not dependent upon changes in cell survival or metabolism. Analysis of glioma datasets demonstrated that GLUT3, but not GLUT1, expression was elevated in invasive disease. In human xenograft derived GBM cells, GLUT3, but not GLUT1, elevation significantly increased invasion in transwell assays, but not growth or migration. Further, there were no changes in glycolytic metabolism that correlated with invasive phenotypes. We identified the GLUT3 C-terminus as mediating invasion: substituting the C-terminus of GLUT1 for that of GLUT3 reduced invasion. RNA-seq analysis indicated changes in extracellular matrix organization in GLUT3 overexpressing cells, including upregulation of osteopontin. Together, our data suggest a role for GLUT3 in increasing tumor cell invasion that is not recapitulated by GLUT1, is separate from its role in metabolism and survival as a glucose transporter, and is likely broadly applicable since GLUT3 expression correlates with metastasis in many solid tumors.

摘要

已经在许多癌症中研究了代谢在侵袭中的多方面作用。脑肿瘤胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种高度侵袭性和代谢可塑性的肿瘤，不可避免地会复发。先前有报道称神经元葡萄糖转运蛋白 3 (GLUT3) 与胶质瘤患者的存活率低相关，并且在 GBM 细胞中被上调以促进在限制葡萄糖条件下的治疗抗性和存活率。有人提出，由 GLUT3 升高介导的葡萄糖摄取增加促进循环肿瘤细胞的存活以促进转移。在这里，我们建议 GLUT3 在促进侵袭方面发挥更直接的作用，而不依赖于细胞存活或代谢的变化。对神经胶质瘤数据集的分析表明，GLUT3 而不是 GLUT1，在侵袭性疾病中的表达升高。在人类异种移植物衍生的 GBM 细胞中，GLUT3，但不是 GLUT1，升高显着增加了 transwell 测定中的侵袭，但不增加生长或迁移。此外，与侵袭性表型相关的糖酵解代谢没有变化。我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关. 但不是 GLUT1，升高显着增加 transwell 测定中的侵袭，但不增加生长或迁移。此外，与侵袭性表型相关的糖酵解代谢没有变化。我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关. 但不是 GLUT1，升高显着增加 transwell 测定中的侵袭，但不增加生长或迁移。此外，与侵袭性表型相关的糖酵解代谢没有变化。我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关. 但不是增长或迁移。此外，与侵袭性表型相关的糖酵解代谢没有变化。我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关. 但不是增长或迁移。此外，与侵袭性表型相关的糖酵解代谢没有变化。我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关. 我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关. 我们确定 GLUT3 C 端介导入侵：用 GLUT1 的 C 端代替 GLUT3 的 C 端减少入侵。RNA-seq 分析表明 GLUT3 过表达细胞中细胞外基质组织的变化，包括骨桥蛋白的上调。总之，我们的数据表明 GLUT3 在增加肿瘤细胞侵袭中的作用不是由 GLUT1 概括的，与其作为葡萄糖转运蛋白在代谢和存活中的作用不同，并且可能广泛适用，因为 GLUT3 表达与许多实体瘤的转移相关.