Uterine leiomyosarcomas (uLMS) are aggressive tumors arising from the smooth muscle layer of the uterus. We analyzed 83 uLMS sample genetics, including 56 from Yale and 27 from The Cancer Genome Atlas (TCGA). Among them, a total of 55 Yale samples including two patient-derived xenografts (PDXs) and 27 TCGA samples have whole-exome sequencing (WES) data; 10 Yale and 27 TCGA samples have RNA-sequencing (RNA-Seq) data; and 11 Yale and 10 TCGA samples have whole-genome sequencing (WGS) data. We found recurrent somatic mutations in TP53, MED12, and PTEN genes. Top somatic mutated genes included TP53, ATRX, PTEN, and MEN1 genes. Somatic copy number variation (CNV) analysis identified 8 copy-number gains, including 5p15.33 (TERT), 8q24.21 (C-MYC), and 17p11.2 (MYOCD, MAP2K4) amplifications and 29 copy-number losses. Fusions involving tumor suppressors or oncogenes were deetected, with most fusions disrupting RB1, TP53, and ATRX/DAXX, and one fusion (ACTG2-ALK) being potentially targetable. WGS results demonstrated that 76% (16 of 21) of the samples harbored chromoplexy and/or chromothripsis. Clinically actionable mutational signatures of homologous-recombination DNA-repair deficiency (HRD) and microsatellite instability (MSI) were identified in 25% (12 of 48) and 2% (1 of 48) of fresh frozen uLMS, respectively. Finally, we found olaparib (PARPi; P = 0.002), GS-626510 (C-MYC/BETi; P < 0.000001 and P = 0.0005), and copanlisib (PIK3CAi; P = 0.0001) monotherapy to significantly inhibit uLMS-PDXs harboring derangements in C-MYC and PTEN/PIK3CA/AKT genes (LEY11) and/or HRD signatures (LEY16) compared to vehicle-treated mice. These findings define the genetic landscape of uLMS and suggest that a subset of uLMS may benefit from existing PARP-, PIK3CA-, and C-MYC/BET-targeted drugs.

子宫平滑肌肉瘤 (uLMS) 是起源于子宫平滑肌层的侵袭性肿瘤。我们分析了 83 个 uLMS 样本遗传学，包括来自耶鲁大学的 56 个和来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 27 个。其中，共有55个耶鲁样本，包括2个患者来源的异种移植物（PDXs）和27个TCGA样本具有全外显子组测序（WES）数据；10 个耶鲁大学和 27 个 TCGA 样本具有 RNA 测序（RNA-Seq）数据；11 个耶鲁大学和 10 个 TCGA 样本具有全基因组测序 (WGS) 数据。我们在 TP53、MED12 和 PTEN 基因中发现了反复发生的体细胞突变。主要的体细胞突变基因包括 TP53、ATRX、PTEN 和 MEN1 基因。体细胞拷贝数变异 (CNV) 分析确定了 8 个拷贝数增益，包括 5p15.33 (TERT)、8q24.21 (C-MYC) 和 17p11.2 (MYOCD、MAP2K4) 扩增和 29 个拷贝数丢失。检测到涉及肿瘤抑制基因或癌基因的融合，大多数融合破坏了 RB1、TP53 和 ATRX/DAXX，一个融合 (ACTG2-ALK) 可能是可靶向的。WGS 结果表明 76%（21 个中的 16 个）的样品具有色素沉着症和/或色素碎裂症。分别在 25%（48 个中的 12 个）和 2%（48 个中的 1 个）中发现了同源重组 DNA 修复缺陷 (HRD) 和微卫星不稳定性 (MSI) 的临床可操作突变特征。最后，我们发现了olaparib（PARPi；分别在 25%（48 个中的 12 个）和 2%（48 个中的 1 个）中发现了同源重组 DNA 修复缺陷 (HRD) 和微卫星不稳定性 (MSI) 的临床可操作突变特征。最后，我们发现了olaparib（PARPi；分别在 25%（48 个中的 12 个）和 2%（48 个中的 1 个）中发现了同源重组 DNA 修复缺陷 (HRD) 和微卫星不稳定性 (MSI) 的临床可操作突变特征。最后，我们发现了olaparib（PARPi；P = 0.002)、GS-626510（C-MYC/BETi；P < 0.000001 和P = 0.0005）和 copanlisib（PIK3CAi；P = 0.0001）单一疗法可显着抑制在 C-MYC/-PICYCA 和 PTEN/-PICYCA 中存在紊乱的 uLMS-PDX /AKT 基因 (LEY11) 和/或 HRD 特征 (LEY16) 与载体处理的小鼠相比。这些发现定义了 uLMS 的遗传景观，并表明 uLMS 的一个子集可能受益于现有的 PARP、PIK3CA 和 C-MYC/BET 靶向药物。