Characterization of breast cancer (BC) through the determination of conventional markers such as ER, PR, HER2, and Ki67 has been useful as a predictive and therapeutic tool. Also, assessment of tumor-infiltrating lymphocytes has been proposed as an important prognostic aspect to be considered in certain BC subtypes. However, there is still a need to identify additional biomarkers that could add precision in distinguishing therapeutic response of individual patients. To this end, we focused in the expression of interferon regulatory factor 8 (IRF8) in BC cells. IRF8 is a transcription factor which plays a well-determined role in myeloid cells and that seems to have multiple antitumoral roles: it has tumor suppressor functions; it acts downstream IFN/STAT1, required for the success of some therapeutic regimes, and its expression in neoplastic cells seems to depend on a cross talk between the immune contexture and the tumor cells. The goal of the present study was to examine the relationship between IRF8 with the therapeutic response and the immune contexture in BC, since its clinical significance in this type of cancer has not been thoroughly addressed. We identified the relationship between IRF8 expression and the clinical outcome of BC patients and validated IRF8 as predictive biomarker by using public databases and then performed in silico analysis. To correlate the expression of IRF8 with the immune infiltrate in BC samples, we performed quantitative multiplex immunohistochemistry. IRF8 expression can precisely predict the complete pathological response to monoclonal antibody therapy or to select combinations of chemotherapy such as FAC (fluorouracil, adriamycin, and cytoxan) in ER-negative BC subtypes. Analysis of immune cell infiltration indicates there is a strong correlation between activated and effector CD8+ T cell infiltration and tumoral IRF8 expression. We propose IRF8 expression as a potent biomarker not only for prognosis, but also for predicting therapy response in ER-negative BC phenotypes. Its expression in neoplastic cells also correlates with CD8+ T cell activation and infiltration. Therefore, our results justify new efforts towards understanding mechanisms regulating IRF8 expression and how they can be therapeutically manipulated.

中文翻译：

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IRF8 高表达与 CD8 T 细胞浸润相关，是 ER 阴性乳腺癌治疗反应的预测生物标志物

通过确定常规标志物（如 ER、PR、HER2 和 Ki67）来表征乳腺癌 (BC) 已被用作预测和治疗工具。此外，已提出对肿瘤浸润淋巴细胞的评估作为在某些 BC 亚型中要考虑的重要预后方面。然而，仍然需要确定其他生物标志物，以提高区分个体患者治疗反应的准确性。为此，我们专注于干扰素调节因子 8 (IRF8) 在 BC 细胞中的表达。IRF8 是一种转录因子，在骨髓细胞中发挥着明确的作用，似乎具有多种抗肿瘤作用：具有肿瘤抑制功能；它作用于 IFN/STAT1 下游，这是某些治疗方案成功所必需的，它在肿瘤细胞中的表达似乎取决于免疫环境和肿瘤细胞之间的串扰。本研究的目的是检查 IRF8 与治疗反应和 BC 免疫环境之间的关系，因为它在此类癌症中的临床意义尚未得到彻底解决。我们确定了 IRF8 表达与 BC 患者临床结果之间的关系，并通过使用公共数据库验证 IRF8 作为预测生物标志物，然后进行计算机分析。为了将 IRF8 的表达与 BC 样品中的免疫浸润相关联，我们进行了定量多重免疫组织化学。IRF8 表达可以精确预测对单克隆抗体治疗的完整病理反应，或在 ER 阴性 BC 亚型中选择 FAC（氟尿嘧啶、阿霉素和胞嘧啶）等化疗组合。对免疫细胞浸润的分析表明，活化和效应 CD8+ T 细胞浸润与肿瘤 IRF8 表达之间存在很强的相关性。我们建议 IRF8 表达作为有效的生物标志物，不仅用于预后，而且用于预测 ER 阴性 BC 表型的治疗反应。它在肿瘤细胞中的表达也与 CD8+ T 细胞活化和浸润相关。因此，我们的结果证明了为理解调节 IRF8 表达的机制以及如何对其进行治疗而做出的新努力。对免疫细胞浸润的分析表明，活化和效应 CD8+ T 细胞浸润与肿瘤 IRF8 表达之间存在很强的相关性。我们建议 IRF8 表达作为有效的生物标志物，不仅用于预后，而且用于预测 ER 阴性 BC 表型的治疗反应。它在肿瘤细胞中的表达也与 CD8+ T 细胞活化和浸润相关。因此，我们的结果证明了为理解调节 IRF8 表达的机制以及如何对其进行治疗而做出的新努力。对免疫细胞浸润的分析表明，活化和效应 CD8+ T 细胞浸润与肿瘤 IRF8 表达之间存在很强的相关性。我们建议 IRF8 表达作为有效的生物标志物，不仅用于预后，而且用于预测 ER 阴性 BC 表型的治疗反应。它在肿瘤细胞中的表达也与 CD8+ T 细胞活化和浸润相关。因此，我们的结果证明了为理解调节 IRF8 表达的机制以及如何对其进行治疗而做出的新努力。它在肿瘤细胞中的表达也与 CD8+ T 细胞活化和浸润相关。因此，我们的结果证明了为理解调节 IRF8 表达的机制以及如何对其进行治疗而做出的新努力。它在肿瘤细胞中的表达也与 CD8+ T 细胞活化和浸润相关。因此，我们的结果证明了为理解调节 IRF8 表达的机制以及如何对其进行治疗而做出的新努力。