In modern drug development, genotype information becomes more frequently collected in randomized controlled trials (RCTs) for individualized risk prediction and personalized medicine development. Finding single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are predictive of differential treatment efficacy, measured by a clinical outcome, is fundamentally different and more challenging than the traditional association test for a quantitative trait. With the objective to confidently identify and infer genetic subgroups with enhanced treatment efficacy from a large RCT for an eye disease, age-related macular degeneration (AMD), where the clinical endpoint is binary (progressed or not), we propose a novel SNP-testing procedure for binary clinical outcomes. Specifically, we formulate four contrasts to simultaneously assess all possible genetic effects on a logic-respecting efficacy measure, the relative risk (between treatment and control). Our method controls both within- and across-SNP multiplicity rigorously. We then use real genotype data to perform chromosome-wide simulations to evaluate our method performance and to provide practical recommendations. Finally, we apply the proposed method to perform a genome-wide SNP testing for the AMD trial and successfully identify multiple gene regions with genetic subgroups exhibiting enhanced efficacy in terms of decreasing the AMD progression rate.

中文翻译：

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从具有二元结果的 RCT 中的 SNP 测试中可靠地识别亚组

在现代药物开发中，基因型信息在用于个体化风险预测和个体化药物开发的随机对照试验 (RCT) 中变得更加频繁。寻找可预测差异治疗效果的单核苷酸多态性 (SNP)，通过临床结果来衡量，与传统的数量性状关联测试相比，具有根本不同且更具挑战性。为了从针对眼病、年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的大型 RCT 中自信地识别和推断具有增强治疗功效的遗传亚组，其中临床终点是二元的（进展与否），我们提出了一种新的 SNP-二元临床结果的测试程序。具体来说，我们制定了四个对比，以同时评估所有可能的遗传效应对符合逻辑的功效测量，相对风险（治疗和控制之间）。我们的方法严格控制 SNP 内部和跨 SNP 的多重性。然后，我们使用真实的基因型数据进行染色体范围的模拟，以评估我们的方法性能并提供实用的建议。最后，我们应用所提出的方法对 AMD 试验进行全基因组 SNP 测试，并成功识别出具有遗传亚组的多个基因区域，这些区域在降低 AMD 进展率方面表现出增强的功效。然后，我们使用真实的基因型数据进行染色体范围的模拟，以评估我们的方法性能并提供实用的建议。最后，我们应用所提出的方法对 AMD 试验进行全基因组 SNP 测试，并成功识别出具有遗传亚组的多个基因区域，这些区域在降低 AMD 进展率方面表现出增强的功效。然后，我们使用真实的基因型数据进行染色体范围的模拟，以评估我们的方法性能并提供实用的建议。最后，我们应用所提出的方法对 AMD 试验进行全基因组 SNP 测试，并成功识别出具有遗传亚组的多个基因区域，这些区域在降低 AMD 进展率方面表现出增强的功效。