Objective To assess the efficiency and relevance of clinical exome sequencing (cES) as a first-tier or second-tier test for the diagnosis of progressive neurological disorders in the daily practice of Neurology and Genetic Departments. Methods Sixty-seven probands with various progressive neurological disorders (cerebellar ataxias, neuromuscular disorders, spastic paraplegias, movement disorders and individuals with complex phenotypes labelled ‘other’) were recruited over a 4-year period regardless of their age, gender, familial history and clinical framework. Individuals could have had prior genetic tests as long as it was not cES. cES was performed in a proband-only (60/67) or trio (7/67) strategy depending on available samples and was analysed with an in-house pipeline including software for CNV and mitochondrial-DNA variant detection. Results In 29/67 individuals, cES identified clearly pathogenic variants leading to a 43% positive yield. When performed as a first-tier test, cES identified pathogenic variants for 53% of individuals (10/19). Difficult cases were solved including double diagnoses within a kindred or identification of a neurodegeneration with brain iron accumulation in a patient with encephalopathy of suspected mitochondrial origin. Conclusion This study shows that cES is a powerful tool for the daily practice of neurogenetics offering an efficient (43%) and appropriate approach for clinically and genetically complex and heterogeneous disorders. All data relevant to the study are included in the article or uploaded as online supplemental information.

中文翻译：

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外显子组测序在神经遗传学日常实践中的高效率和临床相关性

目的评估临床外显子组测序（cES）作为一级或二级检测在神经病学和遗传科日常实践中诊断进行性神经疾病的效率和相关性。方法 在 4 年内招募了 67 名患有各种进行性神经系统疾病（小脑共济失调、神经肌肉疾病、痉挛性截瘫、运动障碍和具有复杂表型的个体）的先证者，无论其年龄、性别、家族史和临床框架。只要不是 cES，个人就可以进行先前的基因测试。cES 根据可用样本以仅先证者 (60/67) 或三人 (7/67) 策略进行，并使用内部管道进行分析，包括用于 CNV 和线粒体 DNA 变异检测的软件。结果 在 29/67 个个体中，cES 明确识别出致病变异，导致 43% 的阳性率。当作为一级测试进行时，cES 确定了 53% 的个体 (10/19) 的致病变异。解决了疑难病例，包括亲属内的双重诊断或在疑似线粒体起源的脑病患者中发现伴有脑铁积累的神经退行性变。结论 本研究表明，cES 是神经遗传学日常实践的强大工具，为临床和遗传复杂和异质性疾病提供了一种有效的 (43%) 和适当的方法。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。当作为一级测试进行时，cES 确定了 53% 的个体 (10/19) 的致病变异。解决了疑难病例，包括亲属内的双重诊断或在疑似线粒体起源的脑病患者中发现伴有脑铁积累的神经退行性变。结论 本研究表明，cES 是神经遗传学日常实践的强大工具，为临床和遗传复杂和异质性疾病提供了一种有效的 (43%) 和适当的方法。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。当作为一级测试进行时，cES 确定了 53% 的个体 (10/19) 的致病变异。解决了疑难病例，包括亲属内的双重诊断或在疑似线粒体起源的脑病患者中发现伴有脑铁积累的神经退行性变。结论 本研究表明，cES 是神经遗传学日常实践的强大工具，为临床和遗传复杂和异质性疾病提供了一种有效的 (43%) 和适当的方法。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。解决了疑难病例，包括亲属内的双重诊断或在疑似线粒体起源的脑病患者中发现伴有脑铁积累的神经退行性变。结论 本研究表明，cES 是神经遗传学日常实践的强大工具，为临床和遗传复杂和异质性疾病提供了一种有效的 (43%) 和适当的方法。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。解决了疑难病例，包括亲属内的双重诊断或在疑似线粒体起源的脑病患者中发现伴有脑铁积累的神经退行性变。结论 本研究表明，cES 是神经遗传学日常实践的强大工具，为临床和遗传复杂和异质性疾病提供了一种有效的 (43%) 和适当的方法。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。