背景：需要能够安全增加心脏收缩力和输出功率的新的心力衰竭治疗方法。先前的apelin肽研究强调了APJ（apelin受体）激动剂增强心力衰竭心脏功能的潜力。但是，apelin的半衰期短限制了其治疗用途。在这里，我们描述了一种新型的，可口服生物利用的APJ激动剂BMS-986224的临床前表征。方法：将BMS-986224药理学与（Pyr ¹）apelin-13使用APJ下游的放射性配体结合和信号通路测定（cAMP，磷酸化ERK（细胞外信号调节激酶），基于生物发光共振能量转移的G蛋白测定，β-arrestin募集和受体内化）。在麻醉的麻醉大鼠中研究了其对心脏功能的急性影响。BMS-986224在RHR（肾性高血压大鼠）心脏肥大和心输出量减少的模型中以超声心动图评估其慢性作用。结果：BMS-986224是一种有效的（Kd = 0.3 nmol / L）和选择性APJ激动剂，表现出相似的受体与（Pyr ^1的结合和信号传导图）apelin-13。人胚胎肾293细胞和人心肌细胞中的G蛋白信号转导测定证实了这一点，并证明相对于（Pyr ¹）apelin-13缺乏信号转导偏向。在麻醉的器械大鼠中，短期BMS-986224输注可增加心输出量（10％–15％），而不会影响心率，这与（Pyr ¹）apelin-13类似，但与多巴酚丁胺有所区别。在RHR模型中皮下和口服BMS-986224可使中风量和心输出量增加至健康动物所见的水平，但不能预防心脏肥大和纤维化，其作用与依那普利不同。结论：我们确定了一种新颖，有效且可口服生物利用的非肽类APJ激动剂，它密切概括了（Pyr ¹的信号传导特性）apelin-13。我们显示口服APJ激动剂给药可在心脏疾病环境中诱导持续增加的心输出量，并表现出与肾素-血管紧张素系统抑制剂依那普利不同的特性，支持BMS-986224在心力衰竭中的进一步临床评估。



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