背景：紫绀型先天性心脏病 (CCHD) 是一种复杂的病理生理状况，涉及全身性慢性缺氧 (CH)。一些 CCHD 患者由于各种原因未进行手术，并且终生长期处于缺氧状态，随着年龄的增长，这会增加心力衰竭的风险。缺氧激活细胞代谢适应，通过积累缺氧诱导因子 1-α (HIF-1α) 来平衡能量需求。本研究旨在确定 CH 对 CCHD 患者心脏代谢和功能的影响及其与年龄的关系。研究了HIF-1α在该过程中的作用，并探索了潜在的治疗靶点。方法：采用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描和磁共振成像评估CCHD患者（n=25）的心脏代谢和功能。对心脏组织样本进行代谢组学和蛋白质分析。生成 CH 啮齿动物模型以连续观察心脏代谢和功能的变化。HIF-1α 在心脏代谢适应 CH 中的作用通过转基因动物和同位素标记的代谢组学途径追踪研究进行研究。结果：青春期前 CCHD 患者的心脏代谢以葡萄糖为主，心脏功能正常。相比之下，在进入青春期的患者中，心肌葡萄糖摄取和糖酵解中间体的水平显着降低，但脂肪酸显着增加，同时左心室射血分数降低。这些临床表型在 CH 啮齿动物模型中被复制。在 CCHD 患者和暴露于 CH 的动物中，心肌 HIF-1α 在青春期前上调，但在青春期显着下调。在心肌细胞特异性Hif-1α–敲除小鼠，CH未能启动心肌功能的转换。青春期胰岛素抵抗的增加抑制了心肌 HIF-1α，并且是暴露于 CH 的动物心脏代谢适应不良的原因。吡格列酮可显着降低青春期 CH 动物的心肌胰岛素抵抗，恢复葡萄糖代谢，改善心功能。HIF-1α 被确定为暴露于 CH 的动物心脏代谢适应的关键调节因子，青春期胰岛素抵抗可以抑制其表达。



"点击查看英文标题和摘要"