肺癌仍然是导致癌症死亡的主要原因，目前尚不清楚的机制促使人们向预后不良的侵袭性癌症过渡。RAS→RAF→MEK→ERK途径在约50％的人肺腺癌（LUAD）中被过度激活。最初的激活突变诱导限制ERK活性的稳态反馈机制。额外的，不确定的遗传命中克服了反馈，导致了高ERK活性，推动了恶性进程。在检测时，大多数LUAD表达同源盒转录因子NKX2-1，这也限制了恶性进展。NKX2-1通过维持具有肺同一性特征的高分化状态来部分限制LUAD。我们询问NKX2-1的丢失是否也可能有助于释放ERK活性，从而驱动肿瘤进展。使用人体组织样本和细胞系，异种移植物，和遗传小鼠模型，我们显示NKX2-1诱导ERK磷酸酶DUSP6。在具有沉默的NKX2-1的晚期LUAD的肿瘤细胞中，重新引入NKX2-1会诱导DUSP6，并抑制细胞增殖和迁移以及肿瘤的生长和转移。CRISPR敲除研究表明，DUSP6对于NKX2-1介导的体内肿瘤进展抑制作用是必需的。此外，DUSP6表达足以抑制RAS驱动的LUAD。我们得出结论，NKX2-1沉默，进而DUSP6下调，是早期LUAD可以释放ERK过度激活以促进肿瘤进展的一种机制。CRISPR敲除研究表明，DUSP6对于NKX2-1介导的体内肿瘤进展抑制作用是必需的。此外，DUSP6表达足以抑制RAS驱动的LUAD。我们得出结论，NKX2-1沉默，进而DUSP6下调，是早期LUAD可以释放ERK过度激活以促进肿瘤进展的一种机制。CRISPR敲除研究表明，DUSP6对于NKX2-1介导的体内肿瘤进展抑制作用是必需的。此外，DUSP6表达足以抑制RAS驱动的LUAD。我们得出结论，NKX2-1沉默，进而DUSP6下调，是早期LUAD可以释放ERK过度激活以促进肿瘤进展的一种机制。



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