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发现一种高选择性、强效的 TRPC3 抑制剂，具有高代谢稳定性和低毒性
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-03-05 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00571 Sicheng Zhang 1 , Luis O Romero 2, 3 , Shanshan Deng 1 , Jiaxing Wang 1 , Yong Li 4 , Lei Yang 4 , David J Hamilton 5 , Duane D Miller 1 , Francesca-Fang Liao 6 , Julio F Cordero-Morales 2 , Zhongzhi Wu 1 , Wei Li 1
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瞬时受体电位规范 3 (TRPC3) 的过度激活与神经退行性疾病和高血压有关。据报道，吡唑 3 (Pyr3) 是最具选择性的 TRPC3 抑制剂，但它有两个固有的结构限制：(1) 不稳定的酯部分导致其在体内快速水解为无活性的 Pyr8，以及 (2) 烷基化三氯丙烯酰胺部分已知有毒。为了规避这些限制，我们设计了一系列构象限制的 Pyr3 类似物，并报道化合物20对人类 TRPC3 对其密切相关的 TRP 通道保持高效力和选择性。与Pyr3相比，它的代谢稳定性显着提高，并且具有良好的安全性。对20的初步评估表明，其在体外具有与 Pyr3 相似的效力来挽救 Aβ 诱导的神经元损伤。总的来说，这些结果表明20是一种有前景的支架，有可能改善与 TRPC3 介导的神经和心血管疾病相关的症状。
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