Many of the leading causes of death in humans, such as cardiovascular disease, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease are influenced by biological mechanisms that become dysregulated with increasing age. Hence, by targeting these ageing-related mechanisms, we may be able to improve health in old age. Ageing is partly heritable and genetic studies have been moderately successful in identifying genetic variants associated with ageing-related phenotypes (lifespan, healthspan and longevity). To decipher the mechanisms by which the identified variants influence ageing, studies that focus on their functional validation are vital. In this perspective, we describe the steps that could be taken in the process of functional validation: (1) in silico characterisation using bioinformatic tools; (2) in vitro characterisation using cell lines or organoids; and (3) in vivo characterisation studies using model organisms. For the in vivo characterisation, it is important to focus on translational phenotypes that are indicative of both healthspan and lifespan, such as the frailty index, to inform subsequent intervention studies. The depth of functional validation of a genetic variant depends on its location in the genome and conservation in model organisms. Moreover, some variants may prove to be hard to characterise due to context-dependent effects related to the experimental environment or genetic background. Future efforts to functionally characterise the (newly) identified genetic variants should shed light on the mechanisms underlying ageing and will help in the design of targeted interventions to improve health in old age.

中文翻译：

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从突变到机制：破译与人类衰老相关的遗传变异的分子功能

许多导致人类死亡的主要原因，例如心血管疾病、2 型糖尿病和阿尔茨海默病，都受到随着年龄增长而失调的生物学机制的影响。因此，通过针对这些与衰老相关的机制，我们或许能够改善老年人的健康状况。衰老部分是可遗传的，遗传学研究在识别与衰老相关表型（寿命、健康寿命和寿命）相关的遗传变异方面取得了一定的成功。为了破译已识别的变异影响衰老的机制，专注于其功能验证的研究至关重要。从这个角度来看，我们描述了在功能验证过程中可以采取的步骤：（1）使用生物信息学工具进行计算机表征；(2) 使用细胞系或类器官进行体外表征；(3) 使用模式生物的体内表征研究。对于体内表征，重要的是要关注可指示健康寿命和寿命的转化表型，例如虚弱指数，以便为后续干预研究提供信息。遗传变异的功能验证深度取决于其在基因组中的位置和在模式生物中的保存。此外，由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。对于体内表征，重要的是要关注可指示健康寿命和寿命的转化表型，例如虚弱指数，以便为后续干预研究提供信息。遗传变异的功能验证深度取决于其在基因组中的位置和在模式生物中的保存。此外，由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。对于体内表征，重要的是要关注可指示健康寿命和寿命的转化表型，例如虚弱指数，以便为后续干预研究提供信息。遗传变异的功能验证深度取决于其在基因组中的位置和在模式生物中的保存。此外，由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。例如虚弱指数，为后续干预研究提供信息。遗传变异的功能验证深度取决于其在基因组中的位置和在模式生物中的保存。此外，由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。例如虚弱指数，为后续干预研究提供信息。遗传变异的功能验证深度取决于其在基因组中的位置和在模式生物中的保存。此外，由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。由于与实验环境或遗传背景相关的上下文相关影响，某些变体可能难以表征。未来对（新）鉴定的遗传变异进行功能表征的努力应该阐明衰老的机制，并将有助于设计有针对性的干预措施以改善老年人的健康状况。