p53 is critical for tumor suppression but also elicits detrimental effects when aberrantly overexpressed. Thus, multiple regulators, including RNA-binding protein RBM38, are found to tightly control p53 expression. Interestingly, RBM38 is unique in that it can either suppress or enhance p53 mRNA translation via altered interaction with eIF4E potentially mediated by serine-195 (S195) in RBM38. Thus, multiple RBM38/eIF4E knock-in (KI) cell lines were generated to investigate the significance of eIF4E-RBM38 interaction in controlling p53 activity. We showed that KI of RBM38-S195D or -Y192C enhances, whereas KI of RBM38-S195K/R/L weakens, the binding of eIF4E to p53 mRNA and subsequently p53 expression. We also showed that KI of eIF4E-D202K weakens the interaction of eIF4E with RBM38 and thereby enhances p53 expression, suggesting that D202 in eIF4E interacts with S195 in RBM38. Moreover, we generated an Rbm38 S193D KI mouse model in which human-equivalent serine-193 is substituted with aspartic acid. We showed that S193D KI enhances p53-dependent cellular senescence and that S193D KI mice have a shortened life span and are prone to spontaneous tumors, chronic inflammation, and liver steatosis. Together, we provide in vivo evidence that the RBM38-eIF4E loop can be explored to fine-tune p53 expression for therapeutic development.

中文翻译：

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通过调节真核翻译起始因子 eIF4E 和 RNA 结合蛋白 RBM38 之间的相互作用微调 p53 活性

p53 对肿瘤抑制至关重要，但在异常过度表达时也会引起有害影响。因此，发现包括 RNA 结合蛋白 RBM38 在内的多种调节剂可以严格控制 p53 的表达。有趣的是，RBM38 的独特之处在于它可以通过改变与 eIF4E 的相互作用来抑制或增强 p53 mRNA 翻译，这可能由 RBM38 中的丝氨酸 195 (S195) 介导。因此，产生了多个 RBM38/eIF4E 敲入 (KI) 细胞系以研究 eIF4E-RBM38 相互作用在控制 p53 活性中的重要性。我们发现 RBM38-S195D 或 -Y192C 的 KI 增强，而 RBM38-S195K/R/L 的 KI 减弱，eIF4E 与 p53 mRNA 的结合以及随后的 p53 表达。我们还表明 eIF4E-D202K 的 KI 减弱了 eIF4E 与 RBM38 的相互作用，从而增强了 p53 表达，表明 eIF4E 中的 D202 与 RBM38 中的 S195 相互作用。此外，我们生成了一个 Rbm38 S193D KI 小鼠模型，其中人类等效的丝氨酸 193 被天冬氨酸取代。我们发现 S193D KI 可增强 p53 依赖性细胞衰老，并且 S193D KI 小鼠的寿命缩短，并且容易发生自发性肿瘤、慢性炎症和肝脂肪变性。总之，我们提供了体内证据，表明可以探索 RBM38-eIF4E 环来微调 p53 表达以促进治疗发展。和肝脏脂肪变性。总之，我们提供了体内证据，表明可以探索 RBM38-eIF4E 环来微调 p53 表达以促进治疗发展。和肝脏脂肪变性。总之，我们提供了体内证据，表明可以探索 RBM38-eIF4E 环来微调 p53 表达以促进治疗发展。