Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder. Deficiency of the lysosomal enzyme alpha-galactosidase (GLA) leads to accumulation of potentially toxic globotriaosylceramide (Gb3) on a multisystem level. Cardiac and cerebrovascular abnormalities as well as progressive renal failure are severe, life-threatening long-term complications. The complete pathophysiology of chronic kidney disease (CKD) in FD and the role of tubular involvement for its progression are unclear. We established human renal tubular epithelial cell lines from the urine of male FD patients and male controls. The renal tubular system is rich in mitochondria and involved in transport processes at high-energy costs. Our studies revealed fragmented mitochondria with disrupted cristae structure in FD patient cells. Oxidative stress levels were elevated and oxidative phosphorylation was upregulated in FD pointing at enhanced energetic needs. Mitochondrial homeostasis and energy metabolism revealed major changes as evidenced by differences in mitochondrial number, energy production and fuel consumption. The changes were accompanied by activation of the autophagy machinery in FD. Sirtuin1, an important sensor of (renal) metabolic stress and modifier of different defense pathways, was highly expressed in FD. Our data show that lysosomal FD impairs mitochondrial function and results in severe disturbance of mitochondrial energy metabolism in renal cells. This insight on a tissue-specific level points to new therapeutic targets which might enhance treatment efficacy.

中文翻译：

---

法布里病中的溶酶体储存缺陷改变了肾上皮细胞的线粒体结构、代谢和周转

法布里病 (FD) 是一种 X 连锁溶酶体贮积症。溶酶体酶 α-半乳糖苷酶 (GLA) 的缺乏导致多系统水平上潜在有毒的球三糖神经酰胺 (Gb3) 的积累。心脑血管异常以及进行性肾功能衰竭是严重的、危及生命的长期并发症。FD 中慢性肾脏病 (CKD) 的完整病理生理学以及肾小管受累对其进展的作用尚不清楚。我们从男性 FD 患者和男性对照的尿液中建立了人肾小管上皮细胞系。肾小管系统富含线粒体，并以高能量成本参与运输过程。我们的研究揭示了 FD 患者细胞中具有破坏嵴结构的碎片化线粒体。FD 中氧化应激水平升高，氧化磷酸化上调，表明能量需求增加。线粒体内稳态和能量代谢揭示了重大变化，线粒体数量、能量产生和燃料消耗的差异证明了这一点。这些变化伴随着FD中自噬机制的激活。Sirtuin1 是（肾）代谢应激的重要传感器和不同防御途径的调节剂，在 FD 中高度表达。我们的数据表明，溶酶体 FD 损害线粒体功能并导致肾细胞中线粒体能量代谢的严重紊乱。这种对组织特异性水平的认识指出了可能提高治疗效果的新治疗靶点。线粒体内稳态和能量代谢揭示了重大变化，线粒体数量、能量产生和燃料消耗的差异证明了这一点。这些变化伴随着FD中自噬机制的激活。Sirtuin1 是（肾）代谢应激的重要传感器和不同防御途径的调节剂，在 FD 中高度表达。我们的数据表明，溶酶体 FD 损害线粒体功能并导致肾细胞中线粒体能量代谢的严重紊乱。这种对组织特异性水平的认识指出了可能提高治疗效果的新治疗靶点。线粒体内稳态和能量代谢揭示了重大变化，线粒体数量、能量产生和燃料消耗的差异证明了这一点。这些变化伴随着FD中自噬机制的激活。Sirtuin1 是（肾）代谢应激的重要传感器和不同防御途径的调节剂，在 FD 中高度表达。我们的数据表明，溶酶体 FD 损害线粒体功能并导致肾细胞中线粒体能量代谢的严重紊乱。这种对组织特异性水平的认识指出了可能提高治疗效果的新治疗靶点。（肾脏）代谢压力的重要传感器和不同防御途径的调节剂，在 FD 中高度表达。我们的数据表明，溶酶体 FD 损害线粒体功能并导致肾细胞中线粒体能量代谢的严重紊乱。这种对组织特异性水平的认识指出了可能提高治疗效果的新治疗靶点。（肾脏）代谢压力的重要传感器和不同防御途径的调节剂，在 FD 中高度表达。我们的数据表明，溶酶体 FD 损害线粒体功能并导致肾细胞中线粒体能量代谢的严重紊乱。这种对组织特异性水平的认识指出了可能提高治疗效果的新治疗靶点。