Although prions are known as protein-only infectious particles, they exhibit lipid specificities, cofactor dependencies and membrane-dependent activities. Such membrane interactions play key roles in how prions are processed, presented and regulated, and hence have significant functional consequences. The expansive literature related to prion protein interactions with lipids and native nanodiscs is discussed, and provides a unique opportunity to re-evaluate the molecular composition and mechanisms of its infectious and cellular states. A family of crystal and solution structures of prions are analyzed here for the first time using the membrane optimal docking area (MODA) program, revealling the presence of structured binding elements that could mediate specific lipid recognition. A set of motifs centerred around W99, L125, Y169 and Y226 are consistently predicted as being membrane interactive and form an exposed surface which includes α helical, β strand and loop elements involving the prion protein (PrP) structural domain, while the scrapie form is radically different and doubles the size of the membrane interactive site into an extensible surface. These motifs are highly conserved throughout mammalian evolution, suggesting that prions have long been intrinsically attached to membranes at central and N- and C-terminal points, providing several opportunities for stable and specific bilayer interactions as well as multiple complexed orientations. Resistance or susceptibility to prion disease correlates with increased or decreased membrane binding propensity by mutant forms, respectively, indicating a protective role by lipids. The various prion states found in vivo are increasingly resolvable using native nanodiscs formed by styrene maleic acid (SMA) and stilbene maleic acid (STMA) copolymers rather than classical detergents, allowing the endogenous states to be tackled. These copolymers spontaneously fragment intact membranes into water-soluble discs holding a section of native bilayer, and can accommodate prion multimers and mini-fibrils. Such nanodiscs have also proven useful for understanding how β amyloid and α synuclein proteins contribute to Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, providing further biomedical applications. Structural and functional insights of such proteins in styrene maleic acid lipid particles (SMALPs) can be resolved at high resolution by methods including cryo-electron microscopy (cEM), motivating continued progress in polymer design to resolve biological and pathological mechanisms.

尽管朊病毒被称为仅含蛋白质的感染性颗粒，但它们表现出脂质特异性、辅因子依赖性和膜依赖性活性。这种膜相互作用在朊病毒的加工、呈现和调节方面发挥着关键作用，因此具有重要的功能后果。讨论了与朊病毒蛋白与脂质和天然纳米盘相互作用的大量文献，并提供了重新评估其感染和细胞状态的分子组成和机制的独特机会。此处首次使用膜最佳对接区 (MODA) 程序分析了一系列朊病毒的晶体和溶液结构，揭示了可以介导特定脂质识别的结构化结合元件的存在。一组以 W99、L125、Y169 和 Y226 一直被预测为膜相互作用，并形成一个暴露的表面，其中包括涉及朊病毒蛋白 (PrP) 结构域的 α 螺旋、β 链和环元件，而痒病形式则截然不同，膜相互作用的大小加倍站点变成一个可扩展的表面。这些基序在整个哺乳动物进化过程中高度保守，表明朊病毒长期以来一直固有地附着在中央和 N 端和 C 端的膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复杂的方向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态 β 链和环元件涉及朊病毒蛋白 (PrP) 结构域，而痒病形式则截然不同，将膜相互作用位点的大小加倍成为可扩展的表面。这些基序在整个哺乳动物进化过程中高度保守，表明朊病毒长期以来一直固有地附着在中央和 N 端和 C 端的膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复杂的方向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态 β 链和环元件涉及朊病毒蛋白 (PrP) 结构域，而痒病形式则截然不同，将膜相互作用位点的大小加倍成为可扩展的表面。这些基序在整个哺乳动物进化过程中高度保守，这表明朊病毒长期以来一直固有地附着在中央和 N 端和 C 端的膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复杂的方向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态 而痒病的形式则完全不同，它将膜交互站点的大小加倍，成为一个可扩展的表面。这些基序在整个哺乳动物进化过程中高度保守，表明朊病毒长期以来一直固有地附着在中央和 N 端和 C 端的膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复杂的方向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态 而痒病的形式则完全不同，它将膜交互站点的大小加倍，成为一个可扩展的表面。这些基序在整个哺乳动物进化过程中高度保守，这表明朊病毒长期以来一直固有地附着在中央和 N 端和 C 端的膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复杂的方向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态 这表明朊病毒长期以来一直在中心和 N 端和 C 端固有地附着在膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复合取向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态 这表明朊病毒长期以来一直在中心和 N 端和 C 端固有地附着在膜上，为稳定和特定的双层相互作用以及多种复合取向提供了多种机会。对朊病毒病的抵抗力或易感性分别与突变形式增加或减少的膜结合倾向相关，表明脂质具有保护作用。发现的各种朊病毒状态体内使用由苯乙烯马来酸 (SMA) 和二苯乙烯马来酸 (STMA) 共聚物形成的天然纳米圆盘而不是经典洗涤剂，越来越容易解决，从而可以解决内源性状态。这些共聚物自发地将完整的膜破碎成水溶性圆盘，其中包含一段天然双层，并且可以容纳朊病毒多聚体和微纤维。这种纳米圆盘也被证明有助于理解 β 淀粉样蛋白和 α 突触核蛋白如何导致阿尔茨海默病和帕金森病，提供进一步的生物医学应用。苯乙烯马来酸脂质颗粒 (SMALP) 中此类蛋白质的结构和功能见解可以通过冷冻电子显微镜 (cEM) 等方法以高分辨率解析，