Complex formation and endocytosis of transforming growth factor-β (TGF-β) receptors play important roles in signaling. However, their inter-dependence remained unexplored. Here, we demonstrate that ALK1, a TGF-β type I receptor prevalent in endothelial cells, forms stable complexes at the cell surface with endoglin and with type III TGF-β receptors (TβRIII).We show that ALK1 undergoes clathrin-mediated endocytosis (CME) faster than ALK5, type II TGF-β receptor (TβRII), endoglin or TβRIII. These complexes regulate the endocytosis of the TGF-β receptors, with a major effect mediated by ALK1. Thus, ALK1 enhances the endocytosis of TβRIII and endoglin, while ALK5 and TβRII mildly enhance endoglin, but not TβRIII, internalization. Conversely, the slowly-endocytosed endoglin has no effect on the endocytosis of either ALK1, ALK5 or TβRII, while TβRIII has a differential effect, slowing down the internalization of ALK5 and TβRII, but not ALK1. Such effects may be relevant to signaling, as BMP9-mediated Smad1/5/8 phosphorylation is inhibited by CME blockade in endothelial cells. We propose a model that links TGF-β receptor oligomerization and endocytosis, based on which endocytosis signals are exposed/functional in specific receptor complexes. This has broad implications on signaling, implying that complex formation among various receptors regulates their surface levels and signaling intensities.

转化生长因子-β (TGF-β) 受体的复合物形成和内吞作用在信号传导中起重要作用。然而，它们之间的相互依赖仍未得到探索。在这里，我们证明 ALK1，一种在内皮细胞中普遍存在的 TGF-β I 型受体，在细胞表面与内皮糖蛋白和 III 型 TGF-β 受体 (TβRIII) 形成稳定的复合物。我们证明 ALK1 经历网格蛋白介导的内吞作用。 CME) 比 ALK5、II 型 TGF-β 受体 (TβRII)、内皮糖蛋白或 TβRIII 更快。这些复合物调节 TGF-β 受体的内吞作用，主要作用由 ALK1 介导。因此，ALK1 增强 TβRIII 和内皮糖蛋白的内吞作用，而 ALK5 和 TβRII 轻度增强内皮糖蛋白的内化，但不增强 TβRIII 的内化。相反，缓慢内吞的内皮糖蛋白对 ALK1、ALK5 或 TβRII 的内吞作用没有影响，而 TβRIII 具有不同的作用，减慢 ALK5 和 TβRII 的内化，但不会减慢 ALK1 的内化。这种效应可能与信号传导有关，因为内皮细胞中的 CME 阻断抑制了 BMP9 介导的 Smad1/5/8 磷酸化。我们提出了一种将 TGF-β 受体寡聚化和内吞作用联系起来的模型，基于这种内吞作用信号在特定受体复合物中的暴露/功能。这对信号传导具有广泛的影响，意味着各种受体之间的复杂形成调节它们的表面水平和信号强度。我们提出了一种将 TGF-β 受体寡聚化和内吞作用联系起来的模型，基于这种内吞作用信号在特定受体复合物中的暴露/功能。这对信号传导具有广泛的影响，意味着各种受体之间的复杂形成调节它们的表面水平和信号强度。我们提出了一种将 TGF-β 受体寡聚化和内吞作用联系起来的模型，基于这种内吞作用信号在特定受体复合物中的暴露/功能。这对信号传导具有广泛的影响，意味着各种受体之间的复杂形成调节它们的表面水平和信号强度。