Dysregulation of immune responses has been linked to the generation of IgG autoantibodies that target human β1ARs and contribute to deleterious cardiac outcomes. Given the benefits of β-blockers observed in patients harboring IgG3 sub-class of autoantibodies, we investigated the role of these autoantibodies in human β1AR function. Serum and purified IgG3(+) autoantibodies from patients with onset of cardiomyopathy were tested using HEK293 cells expressing human β1ARs. Unexpectedly, pre-treatment of cells with IgG3(+) serum or purified IgG3(+) autoantibodies impaired dobutamine-mediated adenylyl cyclase (AC) activity and cAMP generation while enhancing biased β-arrestin recruitment and ERK activation. Contrastingly, the β-blocker metoprolol increased AC activity and cAMP in the presence of IgG3(+) serum or IgG3(+) autoantibodies. Since IgG3(+) autoantibodies are specific to human β1ARs, non-failing human hearts were used as an endogenous system to determine their ability to bias β1AR signaling. Consistently, metoprolol increased AC activity reflecting the ability of the IgG3(+) autoantibodies to bias β-blocker towards G-protein coupling. Importantly, IgG3(+) autoantibodies are specific towards β1AR as they did not alter β2AR signaling. Thus, IgG3(+) autoantibody biases β-blocker towards G-protein coupling, while impairing agonist-mediated G-protein activation but promoting G-protein-independent ERK activation. This phenomenon may underlie the beneficial outcomes observed in patients harboring IgG3(+) β1AR autoantibodies.

免疫反应的失调与靶向人类 β1AR 的 IgG 自身抗体的产生有关，并导致有害的心脏结果。鉴于在携带 IgG3 自身抗体亚类的患者中观察到 β-受体阻滞剂的益处，我们研究了这些自身抗体在人类 β1AR 功能中的作用。使用表达人 β1ARs 的 HEK293 细胞测试来自心肌病患者的血清和纯化的 IgG3(+) 自身抗体。出乎意料的是，用 IgG3(+) 血清或纯化的 IgG3(+) 自身抗体预处理细胞会损害多巴酚丁胺介导的腺苷酸环化酶 (AC) 活性和 cAMP 生成，同时增强偏向的 β-抑制蛋白募集和 ERK 激活。相比之下，β-受体阻滞剂美托洛尔在 IgG3(+) 血清或 IgG3(+) 自身抗体存在的情况下增加 AC 活性和 cAMP。由于 IgG3(+) 自身抗体对人类 β1AR 具有特异性，因此使用未衰竭的人类心脏作为内源性系统来确定它们偏向 β1AR 信号的能力。一致地，美托洛尔增加了 AC 活性，这反映了 IgG3(+) 自身抗体使 β-阻滞剂偏向 G 蛋白偶联的能力。重要的是，IgG3(+) 自身抗体对 β1AR 具有特异性，因为它们不会改变 β2AR 信号传导。因此，IgG3(+) 自身抗体使 β-阻滞剂偏向于 G 蛋白偶联，同时削弱激动剂介导的 G 蛋白激活，但促进 G 蛋白非依赖性 ERK 激活。这种现象可能是在携带 IgG3(+) β1AR 自身抗体的患者中观察到的有益结果的基础。一致地，美托洛尔增加了 AC 活性，这反映了 IgG3(+) 自身抗体使 β-阻滞剂偏向 G 蛋白偶联的能力。重要的是，IgG3(+) 自身抗体对 β1AR 具有特异性，因为它们不会改变 β2AR 信号传导。因此，IgG3(+) 自身抗体使 β-阻滞剂偏向于 G 蛋白偶联，同时削弱激动剂介导的 G 蛋白激活，但促进 G 蛋白非依赖性 ERK 激活。这种现象可能是在携带 IgG3(+) β1AR 自身抗体的患者中观察到的有益结果的基础。一致地，美托洛尔增加了 AC 活性，这反映了 IgG3(+) 自身抗体使 β-阻滞剂偏向 G 蛋白偶联的能力。重要的是，IgG3(+) 自身抗体对 β1AR 具有特异性，因为它们不会改变 β2AR 信号传导。因此，IgG3(+) 自身抗体使 β-阻滞剂偏向于 G 蛋白偶联，同时削弱激动剂介导的 G 蛋白激活，但促进 G 蛋白非依赖性 ERK 激活。这种现象可能是在携带 IgG3(+) β1AR 自身抗体的患者中观察到的有益结果的基础。同时削弱激动剂介导的 G 蛋白激活，但促进 G 蛋白非依赖性 ERK 激活。这种现象可能是在携带 IgG3(+) β1AR 自身抗体的患者中观察到的有益结果的基础。同时削弱激动剂介导的 G 蛋白激活，但促进 G 蛋白非依赖性 ERK 激活。这种现象可能是在携带 IgG3(+) β1AR 自身抗体的患者中观察到的有益结果的基础。