当前位置：
X-MOL 学术
›
Bioconjugate Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Therapeutic Targeting of Tumor Cells Rich in LGR Stem Cell Receptors
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2021-01-25 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00008 Songman Yu 1 , Maria Carmen Mulero 2 , Wannan Chen 3 , Xiying Shang 2 , Songyu Tian 4 , Joji Watanabe 5 , Arisa Watanabe 6 , Tim Vorberg 7 , Clara Wong 2 , Dennis Gately 2 , Stephen B Howell 2
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2021-01-25 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00008 Songman Yu 1 , Maria Carmen Mulero 2 , Wannan Chen 3 , Xiying Shang 2 , Songyu Tian 4 , Joji Watanabe 5 , Arisa Watanabe 6 , Tim Vorberg 7 , Clara Wong 2 , Dennis Gately 2 , Stephen B Howell 2
Affiliation
|
LGR5 and LGR6 mark epithelial stem cells in many niches including the ovarian surface and fallopian tube epithelia from which ovarian cancer arises. Human ovarian cancers express these receptors at high levels and express one of their ligands, RSPO1, at levels uniquely higher than all other tumor types except mesothelioma. Reasoning that these receptors are also important to tumor stem cells, arming the LGR binding domain of RSPO1 with a cytotoxin may permit depletion of the tumor stem cells. The Fu1-Fu2 receptor binding domain of RSPO1 (R1FF), containing a sortase recognition sequence at the C-terminal end, was produced in bacteria and a single molecule of MMAE was attached to each R1FF through a val-cit-PAB linker using the sortase reaction, thus producing a homogeneous population of armed molecules. R1FF-MMAE demonstrated (1) selective LGR-dependent binding, uptake, and cytotoxicity; (2) low nM cytotoxicity to multiple types of human tumor cell lines in vitro; (3) favorable plasma pharmacokinetic properties when administered iv with an elimination half-life of 27.8 h; (4) favorable absorption from the peritoneal cavity; and (5) therapeutic activity in aggressive xenograft models of ovarian cancer in the absence of any weight loss or other adverse events. These results demonstrate that the Fu1-Fu2 domain of RSPO1 can be exploited to deliver a potent cytotoxin to tumor cells that express the LGR4-6 family of stem cell receptors.
中文翻译：
富含 LGR 干细胞受体的肿瘤细胞的治疗靶向
LGR5 和 LGR6 标记了许多生态位中的上皮干细胞，包括卵巢表面和输卵管上皮，卵巢癌起源于这些生态位。人类卵巢癌以高水平表达这些受体，并以高于除间皮瘤以外的所有其他肿瘤类型的独特水平表达其配体之一，RSPO1。考虑到这些受体对肿瘤干细胞也很重要，用细胞毒素武装 RSPO1 的 LGR 结合域可能会消耗肿瘤干细胞。符1 -符2RSPO1 (R1FF) 的受体结合域在 C 末端含有分选酶识别序列，在细菌中产生，并且使用分选酶反应通过 val-cit-PAB 接头将单个 MMAE 分子连接到每个 R1FF 上，因此产生同质的武装分子群体。R1FF-MMAE 证明 (1) 选择性 LGR 依赖性结合、摄取和细胞毒性；(2)体外对多种人肿瘤细胞系的低nM细胞毒性；(3) iv 给药时具有良好的血浆药代动力学特性，消除半衰期为 27.8 小时；(4)腹腔吸收良好；(5) 在没有任何体重减轻或其他不良事件的情况下，在侵袭性卵巢癌异种移植模型中的治疗活性。这些结果表明 Fu 1RSPO1 的-Fu 2结构域可用于向表达 LGR4-6 干细胞受体家族的肿瘤细胞递送有效的细胞毒素。
更新日期：2021-02-17
中文翻译：
富含 LGR 干细胞受体的肿瘤细胞的治疗靶向
LGR5 和 LGR6 标记了许多生态位中的上皮干细胞，包括卵巢表面和输卵管上皮，卵巢癌起源于这些生态位。人类卵巢癌以高水平表达这些受体，并以高于除间皮瘤以外的所有其他肿瘤类型的独特水平表达其配体之一，RSPO1。考虑到这些受体对肿瘤干细胞也很重要，用细胞毒素武装 RSPO1 的 LGR 结合域可能会消耗肿瘤干细胞。符1 -符2RSPO1 (R1FF) 的受体结合域在 C 末端含有分选酶识别序列，在细菌中产生，并且使用分选酶反应通过 val-cit-PAB 接头将单个 MMAE 分子连接到每个 R1FF 上，因此产生同质的武装分子群体。R1FF-MMAE 证明 (1) 选择性 LGR 依赖性结合、摄取和细胞毒性；(2)体外对多种人肿瘤细胞系的低nM细胞毒性；(3) iv 给药时具有良好的血浆药代动力学特性，消除半衰期为 27.8 小时；(4)腹腔吸收良好；(5) 在没有任何体重减轻或其他不良事件的情况下，在侵袭性卵巢癌异种移植模型中的治疗活性。这些结果表明 Fu 1RSPO1 的-Fu 2结构域可用于向表达 LGR4-6 干细胞受体家族的肿瘤细胞递送有效的细胞毒素。
京公网安备 11010802027423号