The “distal axonopathy” hypothesis in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) proposes that pathological changes occur at the neuromuscular junction (NMJ) early in the disease. While acetylcholinesterase (AChE) plays an important role in the functionality of the NMJ, its potential role in ALS remains unexplored. Here, we identified AChE as a limiting factor regulating muscle/motor neuron connection in a vertebrate model of ALS. Knockdown of the TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) orthologue in zebrafish resulted in early defects of motor functions coupled with NMJ disassembly. We found that a partially depleted tdp-43 caused a decrease of ache expression. Importantly, human AChE overexpression reduced the phenotypic defects in the tdp-43 loss of function model, with amelioration of post- and pre-synaptic deficits at the NMJ. In conclusion, our results provide a better understanding of the role of TDP-43 in the NMJ organization and indicate AChE as a contributing factor in the pathology of ALS. In particular, it may be implicated in the early defects that characterize NMJs in this major neurodegenerative disorder.

中文翻译：

---

TDP-43 AChE 表达的调节可以介导斑马鱼的 ALS 样表型

肌萎缩侧索硬化 (ALS) 中的“远端轴突病”假说提出，病变早期发生在神经肌肉接头 (NMJ)。虽然乙酰胆碱酯酶 (AChE) 在 NMJ 的功能中起着重要作用，但其在 ALS 中的潜在作用仍有待探索。在这里，我们将 AChE 确定为在 ALS 脊椎动物模型中调节肌肉/运动神经元连接的限制因素。斑马鱼中焦油 DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) orthologue 的组合式导致运动功能的早期缺陷以及 NMJ 拆卸。我们发现部分耗尽的 tdp-43 导致 ache 表达的减少。重要的是，人类 AChE 过表达减少了 tdp-43 功能丧失模型中的表型缺陷，改善了 NMJ 的突触后和突触前缺陷。综上所述，我们的结果提供了对 TDP-43 在 NMJ 组织中的作用的更好理解，并表明 AChE 是 ALS 病理学中的一个促成因素。特别是，它可能与在这种主要神经退行性疾病中表征 NMJ 的早期缺陷有关。