Remote directing groups in a bifunctional molecule do not always behave independently of one another in C–H activation chemistries. A combined DFT and experimental mechanistic study to provide enhanced Ir catalysts for chemoselective C–H deuteration of bifunctional aryl primary sulfonamides is described. This provides a pharmaceutically relevant and limiting case study in using binding energies to predict intramolecular directing group chemoselectivity. Rational catalyst design, guided solely by qualitative substrate-catalyst binding free energy predictions, enabled intramolecular discrimination between competing ortho directing groups in C–H activation and delivered improved catalysts for sulfonamide-selective C–H deuteration. As a result, chemoselective binding of the primary sulfonamide moiety was achieved in the face of an intrinsically more powerful pyrazole directing group present in the same molecule. Detailed DFT calcualtions and mechanistic experiments revealed a breakdown in the applied binding free energy model, illustrating the important interconnectivity of ligand design, substrate geometry, directing group cooperativity, and solvation in supporting DFT calculations. This work has important implications around attempts to predict intramolecular C–H activation directing group chemoselectivity using simplified monofunctional fragment molecules. More generally, these studies provide insights for catalyst design methods for late-stage C–H functionalisation.

中文翻译：

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C–H活化中的催化剂设计：使用结合自由能合理化铱催化中分子内直接基团选择性的案例研究

在C–H活化化学中，双功能分子中的远程指导基团并不总是彼此独立地表现。描述了结合DFT和实验机理的研究，以提供增强的Ir催化剂，用于双官能芳基伯磺酰胺的化学选择性CHH氘化。这提供了使用结合能预测分子内指导基团化学选择性的药学相关且有限的案例研究。合理的催化剂设计，仅靠定性的底物-催化剂结合自由能预测为指导，可以在CH活化中对竞争的邻位定向基团进行分子内区分，并提供了改进的磺酰胺选择性CH H氘代催化剂。结果是，面对同一分子中存在的内在更强大的吡唑导向基团，实现了伯磺酰胺部分的化学选择性结合。详细的DFT计算和机理实验揭示了所应用的结合自由能模型的细目分类，说明了配体设计，底物几何形状，导向基团协作性和溶剂化在支持DFT计算中的重要互连性。这项工作对尝试使用简化的单功能片段分子预测分子内C–H活化从而指导基团的化学选择性具有重要意义。更一般而言，这些研究为后期C–H功能化的催化剂设计方法提供了见识。详细的DFT计算和机理实验揭示了所应用的结合自由能模型的细目分类，说明了配体设计，底物几何形状，导向基团协作性和溶剂化在支持DFT计算中的重要互连性。这项工作对尝试使用简化的单功能片段分子预测分子内C–H活化从而指导基团的化学选择性具有重要意义。更一般而言，这些研究为后期C–H功能化的催化剂设计方法提供了见识。详细的DFT计算和机理实验揭示了所应用的结合自由能模型的细目分类，说明了配体设计，底物几何形状，导向基团协作性和溶剂化在支持DFT计算中的重要互连性。这项工作对尝试使用简化的单功能片段分子预测分子内C–H活化从而指导基团的化学选择性具有重要意义。更一般而言，这些研究为后期C–H功能化的催化剂设计方法提供了见识。这项工作对尝试使用简化的单功能片段分子预测分子内C–H活化从而指导基团的化学选择性具有重要意义。更一般而言，这些研究为后期C–H功能化的催化剂设计方法提供了见识。这项工作对尝试使用简化的单功能片段分子预测分子内C–H活化从而指导基团的化学选择性具有重要意义。更一般而言，这些研究为后期C–H功能化的催化剂设计方法提供了见识。