Calmodulin (CaM), a Ca²⁺ binding protein, plays a critical role in cancer initiation and progression through binding and activating numerous target proteins, including Ca²⁺/calmodulin‐dependent protein kinase (CaMK) family proteins. However, the mechanisms underlying the effects of CaM/CaMKs on the survival capability of liver cancer cells is unclear, and this study investigates this mechanism in apicidin‐persistent HA22T cells. CaM level was upregulated, especially in the cytosol, in apicidin‐persistent HA22T cells than in parental HA22T cells and was positively associated with cell proliferation and migration capacity of apicidin‐persistent HA22T cells. Further, the expression of CaM‐activated CaMKs‐dependent signaling cascades, including CaMKK2, CaMKIV, CaMKII‐γ, and p‐CaMKII was observed in apicidin‐persistent HA22T cells, which were transiently activated by mitogen‐activated protein kinase oncogenic signaling, such as CREB, ERK1/2, and c‐fos. Furthermore, a specific CaM inhibitor trifluoperazine reduced the levels of p‐CREB, p‐ERK1/2, and c‐fos in apicidin‐persistent HA22T cells than in parental HA22T cells. Additionally, inhibition of CaM also suppressed CaM‐induced Bcl‐XL (an antiapoptotic protein) expression in apicidin‐persistent HA22T cells. Our finding emphasizes an essential role of CaM/CaMKs in augmentation of the survival capability of apicidin‐persistent liver cancer cells and suggests that CaM inhibition significantly attenuates CaM‐induced tumor growth and abrogates antiapoptotic function and also offers a promising therapeutic target for cancer treatment.

中文翻译：

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钙调蛋白/CaMKII-γ 通过 ERK1/2/CREB/c-fos 信号通路介导 Apicidin 持久性肝细胞癌细胞的促存活能力

钙调蛋白 (CaM) 是一种 Ca ²⁺结合蛋白，通过结合和激活包括 Ca ²⁺在内的多种靶蛋白，在癌症的发生和进展中发挥关键作用/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）家族蛋白。然而，CaM/CaMKs 对肝癌细胞存活能力影响的潜在机制尚不清楚，本研究在 apicidin 持久性 HA22T 细胞中研究了这种机制。与亲本 HA22T 细胞相比，在 apicidin 持久性 HA22T 细胞中，CaM 水平上调，尤其是在细胞质中，并且与 apicidin 持久性 HA22T 细胞的细胞增殖和迁移能力呈正相关。此外，在 apicidin 持久性 HA22T 细胞中观察到 CaM 激活的 CaMKs 依赖性信号级联的表达，包括 CaMKK2、CaMKIV、CaMKII-γ 和 p-CaMKII，这些细胞被丝裂原活化蛋白激酶致癌信号瞬时激活，例如如 CREB、ERK1/2 和 c-fos。此外，与亲本 HA22T 细胞相比，特定的 CaM 抑制剂三氟拉嗪降低了 apicidin 持久性 HA22T 细胞中 p-CREB、p-ERK1/2 和 c-fos 的水平。此外，抑制 CaM 还抑制了 CaM 诱导的 Bcl-XL（一种抗凋亡蛋白）在 apicidin 持久性 HA22T 细胞中的表达。我们的发现强调了 CaM/CaMKs 在增强 apicidin 持久性肝癌细胞的存活能力方面的重要作用，并表明 CaM 抑制显着减弱了 CaM 诱导的肿瘤生长并消除了抗凋亡功能，并且还为癌症治疗提供了一个有希望的治疗靶点。抑制 CaM 还抑制了 CaM 诱导的 Bcl-XL（一种抗凋亡蛋白）在 apicidin 持久性 HA22T 细胞中的表达。我们的发现强调了 CaM/CaMKs 在增强 apicidin 持久性肝癌细胞的存活能力方面的重要作用，并表明 CaM 抑制显着减弱了 CaM 诱导的肿瘤生长并消除了抗凋亡功能，并且还为癌症治疗提供了一个有希望的治疗靶点。抑制 CaM 还抑制了 CaM 诱导的 Bcl-XL（一种抗凋亡蛋白）在 apicidin 持久性 HA22T 细胞中的表达。我们的发现强调了 CaM/CaMKs 在增强 apicidin 持久性肝癌细胞的存活能力方面的重要作用，并表明 CaM 抑制显着减弱了 CaM 诱导的肿瘤生长并消除了抗凋亡功能，并且还为癌症治疗提供了一个有希望的治疗靶点。