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Epigenomic, Transcriptomic, and Protective Effect of Carotenoid Fucoxanthin in High Glucose-Induced Oxidative Stress in Mes13 Kidney Mesangial Cells
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2021-01-15 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00235 Rasika R Hudlikar 1, 2 , Davit Sargsyan 1, 2 , Wenji Li 1, 2 , Renyi Wu 1, 2 , Meinizi Zheng 1, 2 , Ah-Ng Kong
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2021-01-15 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00235 Rasika R Hudlikar 1, 2 , Davit Sargsyan 1, 2 , Wenji Li 1, 2 , Renyi Wu 1, 2 , Meinizi Zheng 1, 2 , Ah-Ng Kong
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Diabetic nephropathy (DN) is the major cause of kidney related diseases in patients induced by high glucose (HG) affecting around 40% of type 1 and 2 diabetic patients. It is characterized by excessive inflammation inducing factors, reactive oxygen species (ROS) overproduction, and potential epigenomic related changes. Fucoxanthin (FX), a carotenoid found in brown seaweed, has a structure which includes an allenic bond and a 5,6-monoepoxide in the molecule, with strong antioxidant and anti-inflammatory activity. However, understanding of the impact of FX on DN was lacking. In this study we tested the early effects of high glucose (HG) on mouse mesangial kidney Mes13 cells, a potential in vitro cell culture model of DN. Our results show that HG induced oxidative stress on kidney mesangial Mes13 cells, while FX treatment attenuates the oxidative stress by decreasing the ROS, demonstrated by flow cytometry. Next, we utilized next-generation sequencing (NGS) to profile the HG-induced early epigenomic and transcriptomic changes in this in vitro DN model and the protective effects of FX. Differentially expressed genes (DEGs) and differentially methylated regions (DMRs) were analyzed using R software in HG and FX treated groups. Differential regulation of signaling pathways was studied using Reactome Pathway Analysis in the comparison. DEG analysis shows that novel biomarkers with specific pathways, including interleukin regulation, Toll-like receptor pathway, and PKA phosphorylation pathways, were found to be modulated by the FX treatment. TGF β 1i1 (TGFB 1i1), MAP-3-kinase-13(MAP3K13) involved in crucial cellular processes including glucose metabolism, phosphodiesterase regulation was methylated in HG, which was demethylated with FX treatment. Integrated transcriptomic and CpG methylome analysis of DEGs and DMRs revealed that genes like adenylate cyclase (Adcy7), calponin 1 (CNN1), potassium voltage-gated channel interacting protein 2 (KCNIP2), phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase type 1 β (PIP5K1B), and transmembrane protein with EGF-like and two follistatin-like domains 1 (TMEFF1), which were modulated by FX in HG-exposed Mes13 cells, potentially modulate ion channel transport and glucose metabolism. In summary, our current study shows that novel early epigenomic and transcriptomic biomarkers were altered during the disease progression of HG-induced DN and that FX modified these alterations potentially contributing to the protective effects of mesangial cells from the HG-induced oxidative stress and damage.
中文翻译：
类胡萝卜素岩藻黄质在高糖诱导的 Mes13 肾系膜细胞氧化应激中的表观基因组学、转录组学和保护作用
糖尿病肾病 (DN) 是高糖 (HG) 诱发患者肾脏相关疾病的主要原因，影响约 40% 的 1 型和 2 型糖尿病患者。它的特点是炎症诱导因子过多、活性氧 (ROS) 过度产生和潜在的表观基因组相关变化。岩藻黄质 (FX) 是一种在棕色海藻中发现的类胡萝卜素，其分子结构包括一个丙二烯键和一个 5,6-单环氧化物，具有很强的抗氧化和抗炎活性。然而，缺乏对 FX 对 DN 影响的理解。在这项研究中，我们测试了高糖 (HG) 对小鼠系膜肾 Mes13 细胞的早期影响，这是一种潜在的体外DN的细胞培养模型。我们的结果表明，HG 诱导肾系膜 Mes13 细胞的氧化应激，而 FX 处理通过减少 ROS 来减弱氧化应激，流式细胞术证明了这一点。接下来，我们利用新一代测序 (NGS) 来分析 HG 诱导的体外表观基因组和转录组变化DN 模型和 FX 的保护作用。在 HG 和 FX 处理组中使用 R 软件分析差异表达基因 (DEG) 和差异甲基化区域 (DMR)。在比较中使用反应组通路分析研究信号通路的差异调节。DEG 分析表明，FX 处理可以调节具有特定途径的新型生物标志物，包括白细胞介素调节、Toll 样受体途径和 PKA 磷酸化途径。TGF β 1i1 (TGFB 1i1)、MAP-3-激酶-13(MAP3K13) 参与包括葡萄糖代谢、磷酸二酯酶调节在内的关键细胞过程，在 HG 中被甲基化，HG 被 FX 处理去甲基化。DEG 和 DMR 的综合转录组学和 CpG 甲基化组分析显示，腺苷酸环化酶 (Adcy7)、钙调蛋白 1 (CNN1)、钾电压门控通道相互作用蛋白 2 (KCNIP2)、磷脂酰肌醇-4-磷酸 5-激酶 1 型 (PIP5K1B) 和具有 EGF 样和两个卵泡抑素样结构域 1 的跨膜蛋白 (TMEFF1)，由 FX 调节在暴露于 HG 的 Mes13 细胞中，可能调节离子通道转运和葡萄糖代谢。总之，我们目前的研究表明，在 HG 诱导的 DN 疾病进展过程中，新的早期表观基因组和转录组生物标志物发生了改变，FX 修饰了这些改变，可能有助于系膜细胞免受 HG 诱导的氧化应激和损伤的保护作用。在暴露于 HG 的 Mes13 细胞中受 FX 调节，可能调节离子通道转运和葡萄糖代谢。总之，我们目前的研究表明，在 HG 诱导的 DN 疾病进展过程中，新的早期表观基因组和转录组生物标志物发生了改变，FX 修饰了这些改变，可能有助于系膜细胞免受 HG 诱导的氧化应激和损伤的保护作用。在暴露于 HG 的 Mes13 细胞中受 FX 调节，可能调节离子通道转运和葡萄糖代谢。总之，我们目前的研究表明，在 HG 诱导的 DN 疾病进展过程中，新的早期表观基因组和转录组生物标志物发生了改变，FX 修饰了这些改变，可能有助于系膜细胞免受 HG 诱导的氧化应激和损伤的保护作用。
更新日期：2021-03-15
中文翻译：
类胡萝卜素岩藻黄质在高糖诱导的 Mes13 肾系膜细胞氧化应激中的表观基因组学、转录组学和保护作用
糖尿病肾病 (DN) 是高糖 (HG) 诱发患者肾脏相关疾病的主要原因，影响约 40% 的 1 型和 2 型糖尿病患者。它的特点是炎症诱导因子过多、活性氧 (ROS) 过度产生和潜在的表观基因组相关变化。岩藻黄质 (FX) 是一种在棕色海藻中发现的类胡萝卜素，其分子结构包括一个丙二烯键和一个 5,6-单环氧化物，具有很强的抗氧化和抗炎活性。然而，缺乏对 FX 对 DN 影响的理解。在这项研究中，我们测试了高糖 (HG) 对小鼠系膜肾 Mes13 细胞的早期影响，这是一种潜在的体外DN的细胞培养模型。我们的结果表明，HG 诱导肾系膜 Mes13 细胞的氧化应激，而 FX 处理通过减少 ROS 来减弱氧化应激，流式细胞术证明了这一点。接下来，我们利用新一代测序 (NGS) 来分析 HG 诱导的体外表观基因组和转录组变化DN 模型和 FX 的保护作用。在 HG 和 FX 处理组中使用 R 软件分析差异表达基因 (DEG) 和差异甲基化区域 (DMR)。在比较中使用反应组通路分析研究信号通路的差异调节。DEG 分析表明，FX 处理可以调节具有特定途径的新型生物标志物，包括白细胞介素调节、Toll 样受体途径和 PKA 磷酸化途径。TGF β 1i1 (TGFB 1i1)、MAP-3-激酶-13(MAP3K13) 参与包括葡萄糖代谢、磷酸二酯酶调节在内的关键细胞过程，在 HG 中被甲基化，HG 被 FX 处理去甲基化。DEG 和 DMR 的综合转录组学和 CpG 甲基化组分析显示，腺苷酸环化酶 (Adcy7)、钙调蛋白 1 (CNN1)、钾电压门控通道相互作用蛋白 2 (KCNIP2)、磷脂酰肌醇-4-磷酸 5-激酶 1 型 (PIP5K1B) 和具有 EGF 样和两个卵泡抑素样结构域 1 的跨膜蛋白 (TMEFF1)，由 FX 调节在暴露于 HG 的 Mes13 细胞中，可能调节离子通道转运和葡萄糖代谢。总之，我们目前的研究表明，在 HG 诱导的 DN 疾病进展过程中，新的早期表观基因组和转录组生物标志物发生了改变，FX 修饰了这些改变，可能有助于系膜细胞免受 HG 诱导的氧化应激和损伤的保护作用。在暴露于 HG 的 Mes13 细胞中受 FX 调节，可能调节离子通道转运和葡萄糖代谢。总之，我们目前的研究表明，在 HG 诱导的 DN 疾病进展过程中，新的早期表观基因组和转录组生物标志物发生了改变，FX 修饰了这些改变，可能有助于系膜细胞免受 HG 诱导的氧化应激和损伤的保护作用。在暴露于 HG 的 Mes13 细胞中受 FX 调节，可能调节离子通道转运和葡萄糖代谢。总之，我们目前的研究表明，在 HG 诱导的 DN 疾病进展过程中，新的早期表观基因组和转录组生物标志物发生了改变，FX 修饰了这些改变，可能有助于系膜细胞免受 HG 诱导的氧化应激和损伤的保护作用。
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