Background

Inaccurate fear memories can be maladaptive and potentially portrait a core symptomatic dimension of fear adaptive disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD), which is generally characterized by an intense and enduring memory for the traumatic events. Evidence exists in support of epigenetic regulation of fear behavior. Brd4, a member of the bromodomain and extra-terminal domain (BET) protein family, serves as a chromatin “reader” by binding to histones in acetylated lysine residues, and hence promotes transcriptional activities. However, less is known whether Brd4 participates in modulating cognitive activities especially memory formation and extinction. Here we provide evidence for a role of Brd4 in modulation of auditory fear memory. Auditory fear conditioning resulted in a biphasic Brd4 activation in the anterior cingulate cortex (ACC) and hippocampus of adult mice. Thus, Brd4 phosphorylation occurred 6 h and 3–14 days, respectively, after auditory fear conditioning. Systemic inhibition of Brd4 with a BET inhibitor, JQ1, impaired the extinction of remote (i.e., 14 days after conditioning) fear memory. Further, conditional Brd4 knockout in excitatory neurons of the forebrain impaired remote fear extinction as observed in the JQ1-treated mice. Herein, we identified that Brd4 is essential for extinction of remote fear in rodents. These results thus indicate that Brd4 potentially plays a role in the pathogenesis of PTSD.

中文翻译：

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Brd4参与远程听觉恐惧记忆消失的表观遗传调控

背景

不准确的恐惧记忆可能是适应不良的，并可能描绘出恐惧适应性障碍的核心症状维度，例如创伤后应激障碍 (PTSD)，其通常以对创伤事件的强烈而持久的记忆为特征。有证据支持恐惧行为的表观遗传调控。Brd4 是溴结构域和末端外域 (BET) 蛋白家族的成员，通过与乙酰化赖氨酸残基中的组蛋白结合充当染色质“阅读器”，从而促进转录活性。然而，很少有人知道 Brd4 是否参与调节认知活动，尤其是记忆形成和消退。在这里，我们提供了 Brd4 在调节听觉恐惧记忆中的作用的证据。听觉恐惧条件反射导致成年小鼠前扣带回皮层 (ACC) 和海马中的双相 Brd4 激活。因此，在听觉恐惧条件反射后 6 小时和 3-14 天，Brd4 磷酸化分别发生。用 BET 抑制剂 JQ1 对 Brd4 的全身抑制会损害远程（即调节后 14 天）恐惧记忆的消失。此外，如在 JQ1 治疗的小鼠中观察到的那样，前脑兴奋性神经元中的条件性 Brd4 敲除会损害远程恐惧消退。在此，我们确定 Brd4 对于啮齿动物远程恐惧的灭绝至关重要。因此，这些结果表明 Brd4 可能在 PTSD 的发病机制中发挥作用。用 BET 抑制剂 JQ1 对 Brd4 的全身抑制会损害远程（即调节后 14 天）恐惧记忆的消失。此外，如在 JQ1 治疗的小鼠中观察到的那样，前脑兴奋性神经元中的条件性 Brd4 敲除会损害远程恐惧消退。在此，我们确定 Brd4 对于啮齿动物远程恐惧的灭绝至关重要。因此，这些结果表明 Brd4 可能在 PTSD 的发病机制中发挥作用。用 BET 抑制剂 JQ1 对 Brd4 的全身抑制会损害远程（即调节后 14 天）恐惧记忆的消失。此外，如在 JQ1 治疗的小鼠中观察到的那样，前脑兴奋性神经元中的条件性 Brd4 敲除会损害远程恐惧消退。在此，我们确定 Brd4 对于啮齿动物远程恐惧的灭绝至关重要。因此，这些结果表明 Brd4 可能在 PTSD 的发病机制中发挥作用。