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Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape
Science ( IF 41.845 ) Pub Date : 2021-01-12 , DOI: 10.1126/science.abe6230
Paul-Albert Koenig, Hrishikesh Das, Hejun Liu, Beate M. Kümmerer, Florian N. Gohr, Lea-Marie Jenster, Lisa D. J. Schiffelers, Yonas M. Tesfamariam, Miki Uchima, Jennifer D. Wuerth, Karl Gatterdam, Natalia Ruetalo, Maria H. Christensen, Caroline I. Fandrey, Sabine Normann, Jan M. P. Tödtmann, Steffen Pritzl, Leo Hanke, Jannik Boos, Meng Yuan, Xueyong Zhu, Jonathan L. Schmid-Burgk, Hiroki Kato, Michael Schindler, Ian A. Wilson, Matthias Geyer, Kerstin U. Ludwig, B. Martin Hällberg, Nicholas C. Wu, Florian I. Schmidt

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic continues to spread with devastating consequences. For passive immunization efforts, nanobodies have size and cost advantages over conventional antibodies. Here, we generated four neutralizing nanobodies that target the receptor-binding domain of the SARS-CoV-2 spike protein. We defined two distinct binding epitopes using x-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Based on the structures, we engineered multivalent nanobodies with more than 100-fold improved neutralizing activity than monovalent nanobodies. Biparatopic nanobody fusions suppressed the emergence of escape mutants. Several nanobody constructs neutralized through receptor-binding competition, while other monovalent and biparatopic nanobodies triggered aberrant activation of the spike fusion machinery. These premature conformational changes in the spike protein forestalled productive fusion, and rendered the virions non-infectious.



中文翻译:

结构指导的多价纳米抗体可阻断SARS-CoV-2感染并抑制突变逃逸

严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)大流行继续蔓延,造成严重破坏。为了进行被动免疫,纳米抗体相对于常规抗体具有尺寸和成本优势。在这里,我们生成了四个靶向SARS-CoV-2穗蛋白的受体结合域的中和纳米抗体。我们定义了两个不同的结合表位,使用X射线晶体学和冷冻电子显微镜。基于这些结构,我们设计了多价纳米抗体,其中和活性比单价纳米抗体提高了100倍以上。双对位纳米抗体融合抑制了逃逸突变体的出现。几种纳米抗体构建体通过受体结合竞争被中和,而其他单价和双对位纳米抗体触发了尖峰融合机制的异常激活。

更新日期:2021-01-13
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