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Functional analysis of a novel POLγA mutation associated with a severe perinatal mitochondrial encephalomyopathy
Neuromuscular Disorders ( IF 2.7 ) Pub Date : 2021-01-01 , DOI: 10.1016/j.nmd.2021.01.004 Niklas Darin 1 , Triinu Siibak 2 , Bradley Peter 2 , Carola Hedberg-Oldfors 3 , Gittan Kollberg 3 , Vassili Kalbin 2 , Ali-Reza Moslemi 3 , Bertil Macao 2 , Anders Oldfors 3 , Maria Falkenberg 2
Neuromuscular Disorders ( IF 2.7 ) Pub Date : 2021-01-01 , DOI: 10.1016/j.nmd.2021.01.004 Niklas Darin 1 , Triinu Siibak 2 , Bradley Peter 2 , Carola Hedberg-Oldfors 3 , Gittan Kollberg 3 , Vassili Kalbin 2 , Ali-Reza Moslemi 3 , Bertil Macao 2 , Anders Oldfors 3 , Maria Falkenberg 2
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Mutations in the mitochondrial DNA polymerase gamma catalytic subunit (POLA) compromise the stability of mitochondrial DNA (mtDNA) by leading to mutations, deletions and depletions in mtDNA. Patients with mutations in POLA often differ remarkably in disease severity and age of onset. In this work we have studied the functional consequence of POLA mutations in a patient with an uncommon and a very severe disease phenotype characterized by prenatal onset with intrauterine growth restriction, lactic acidosis from birth, encephalopathy, hepatopathy, myopathy, and early death. Muscle biopsy identified scattered COX-deficient muscle fibers, respiratory chain dysfunction and mtDNA depletion. We identified a novel POLA mutation (p.His1134Tyr) in trans with the previously identified p.Thr251Ile/Pro587Leu double mutant. Biochemical characterization of the purified recombinant POLγA variants showed that the p.His1134Tyr mutation caused severe polymerase dysfunction. The p.Thr251Ile/Pro587Leu mutation caused reduced polymerase function in conditions of low dNTP concentration that mimic postmitotic tissues. Critically, when p.His1134Tyr and p.Thr251Ile/Pro587Leu were combined under these conditions, mtDNA replication was severely diminished and featured prominent stalling. Our data provide a molecular explanation for the patient ́s mtDNA depletion and clinical features, particularly in tissues such as brain and muscle that have low dNTP concentration.
中文翻译:
与严重围产期线粒体脑肌病相关的新型 POLγA 突变的功能分析
线粒体 DNA 聚合酶 γ 催化亚基 (POLA) 中的突变会导致线粒体 DNA (mtDNA) 的突变、缺失和耗竭,从而损害线粒体 DNA (mtDNA) 的稳定性。POLA 突变的患者通常在疾病严重程度和发病年龄方面存在显着差异。在这项工作中,我们研究了 POLA 突变在一名患有罕见且非常严重的疾病表型的患者中的功能后果,其特征是产前发病并伴有宫内生长受限、出生乳酸性酸中毒、脑病、肝病、肌病和早逝。肌肉活检发现散在的 COX 缺陷肌纤维、呼吸链功能障碍和 mtDNA 耗竭。我们与先前鉴定的 p.Thr251Ile/Pro587Leu 双突变体反式鉴定了一种新的 POLA 突变(p.His1134Tyr)。纯化的重组 POLγA 变体的生化特征表明 p.His1134Tyr 突变导致严重的聚合酶功能障碍。在模拟有丝分裂后组织的低 dNTP 浓度条件下,p.Thr251Ile/Pro587Leu 突变导致聚合酶功能降低。至关重要的是,当 p.His1134Tyr 和 p.Thr251Ile/Pro587Leu 在这些条件下结合时,mtDNA 复制会严重减少,并具有明显的停滞。我们的数据为患者的 mtDNA 耗竭和临床特征提供了分子解释,尤其是在大脑和肌肉等 dNTP 浓度较低的组织中。在模拟有丝分裂后组织的低 dNTP 浓度条件下,Thr251Ile/Pro587Leu 突变导致聚合酶功能降低。至关重要的是,当 p.His1134Tyr 和 p.Thr251Ile/Pro587Leu 在这些条件下结合时,mtDNA 复制会严重减少,并具有明显的停滞。我们的数据为患者的 mtDNA 耗竭和临床特征提供了分子解释,尤其是在大脑和肌肉等 dNTP 浓度较低的组织中。在模拟有丝分裂后组织的低 dNTP 浓度条件下,Thr251Ile/Pro587Leu 突变导致聚合酶功能降低。至关重要的是,当 p.His1134Tyr 和 p.Thr251Ile/Pro587Leu 在这些条件下结合时,mtDNA 复制会严重减少,并具有明显的停滞。我们的数据为患者的 mtDNA 耗竭和临床特征提供了分子解释,尤其是在大脑和肌肉等 dNTP 浓度较低的组织中。
更新日期:2021-01-01
中文翻译:
与严重围产期线粒体脑肌病相关的新型 POLγA 突变的功能分析
线粒体 DNA 聚合酶 γ 催化亚基 (POLA) 中的突变会导致线粒体 DNA (mtDNA) 的突变、缺失和耗竭,从而损害线粒体 DNA (mtDNA) 的稳定性。POLA 突变的患者通常在疾病严重程度和发病年龄方面存在显着差异。在这项工作中,我们研究了 POLA 突变在一名患有罕见且非常严重的疾病表型的患者中的功能后果,其特征是产前发病并伴有宫内生长受限、出生乳酸性酸中毒、脑病、肝病、肌病和早逝。肌肉活检发现散在的 COX 缺陷肌纤维、呼吸链功能障碍和 mtDNA 耗竭。我们与先前鉴定的 p.Thr251Ile/Pro587Leu 双突变体反式鉴定了一种新的 POLA 突变(p.His1134Tyr)。纯化的重组 POLγA 变体的生化特征表明 p.His1134Tyr 突变导致严重的聚合酶功能障碍。在模拟有丝分裂后组织的低 dNTP 浓度条件下,p.Thr251Ile/Pro587Leu 突变导致聚合酶功能降低。至关重要的是,当 p.His1134Tyr 和 p.Thr251Ile/Pro587Leu 在这些条件下结合时,mtDNA 复制会严重减少,并具有明显的停滞。我们的数据为患者的 mtDNA 耗竭和临床特征提供了分子解释,尤其是在大脑和肌肉等 dNTP 浓度较低的组织中。在模拟有丝分裂后组织的低 dNTP 浓度条件下,Thr251Ile/Pro587Leu 突变导致聚合酶功能降低。至关重要的是,当 p.His1134Tyr 和 p.Thr251Ile/Pro587Leu 在这些条件下结合时,mtDNA 复制会严重减少,并具有明显的停滞。我们的数据为患者的 mtDNA 耗竭和临床特征提供了分子解释,尤其是在大脑和肌肉等 dNTP 浓度较低的组织中。在模拟有丝分裂后组织的低 dNTP 浓度条件下,Thr251Ile/Pro587Leu 突变导致聚合酶功能降低。至关重要的是,当 p.His1134Tyr 和 p.Thr251Ile/Pro587Leu 在这些条件下结合时,mtDNA 复制会严重减少,并具有明显的停滞。我们的数据为患者的 mtDNA 耗竭和临床特征提供了分子解释,尤其是在大脑和肌肉等 dNTP 浓度较低的组织中。