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Elucidating Solution Structures of Cyclic Peptides Using Molecular Dynamics Simulations
Chemical Reviews ( IF 51.4 ) Pub Date : 2021-01-11 , DOI: 10.1021/acs.chemrev.0c01087 Jovan Damjanovic 1 , Jiayuan Miao 1 , He Huang 1 , Yu-Shan Lin 1
Chemical Reviews ( IF 51.4 ) Pub Date : 2021-01-11 , DOI: 10.1021/acs.chemrev.0c01087 Jovan Damjanovic 1 , Jiayuan Miao 1 , He Huang 1 , Yu-Shan Lin 1
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Protein–protein interactions are vital to biological processes, but the shape and size of their interfaces make them hard to target using small molecules. Cyclic peptides have shown promise as protein–protein interaction modulators, as they can bind protein surfaces with high affinity and specificity. Dozens of cyclic peptides are already FDA approved, and many more are in various stages of development as immunosuppressants, antibiotics, antivirals, or anticancer drugs. However, most cyclic peptide drugs so far have been natural products or derivatives thereof, with de novo design having proven challenging. A key obstacle is structural characterization: cyclic peptides frequently adopt multiple conformations in solution, which are difficult to resolve using techniques like NMR spectroscopy. The lack of solution structural information prevents a thorough understanding of cyclic peptides’ sequence–structure–function relationship. Here we review recent development and application of molecular dynamics simulations with enhanced sampling to studying the solution structures of cyclic peptides. We describe novel computational methods capable of sampling cyclic peptides’ conformational space and provide examples of computational studies that relate peptides’ sequence and structure to biological activity. We demonstrate that molecular dynamics simulations have grown from an explanatory technique to a full-fledged tool for systematic studies at the forefront of cyclic peptide therapeutic design.
中文翻译：
使用分子动力学模拟阐明环状肽的溶液结构
蛋白质-蛋白质相互作用对生物过程至关重要，但它们界面的形状和大小使它们难以使用小分子靶向。环状肽已显示出作为蛋白质-蛋白质相互作用调节剂的前景，因为它们可以以高亲和力和特异性结合蛋白质表面。数十种环肽已获得 FDA 批准，更多的环肽作为免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药物或抗癌药物处于不同的开发阶段。然而，迄今为止，大多数环肽药物都是天然产物或其衍生物，从头设计已被证明具有挑战性。一个关键的障碍是结构表征：环肽在溶液中经常采用多种构象，这很难使用 NMR 光谱等技术解决。溶液结构信息的缺乏阻碍了对环肽序列-结构-功能关系的透彻理解。在这里，我们回顾了分子动力学模拟的最新发展和应用，增强了采样以研究环肽的溶液结构。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。在这里，我们回顾了分子动力学模拟的最新发展和应用，增强了采样以研究环肽的溶液结构。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。在这里，我们回顾了分子动力学模拟的最新发展和应用，增强了采样以研究环肽的溶液结构。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。
更新日期：2021-02-24
中文翻译：
使用分子动力学模拟阐明环状肽的溶液结构
蛋白质-蛋白质相互作用对生物过程至关重要，但它们界面的形状和大小使它们难以使用小分子靶向。环状肽已显示出作为蛋白质-蛋白质相互作用调节剂的前景，因为它们可以以高亲和力和特异性结合蛋白质表面。数十种环肽已获得 FDA 批准，更多的环肽作为免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药物或抗癌药物处于不同的开发阶段。然而，迄今为止，大多数环肽药物都是天然产物或其衍生物，从头设计已被证明具有挑战性。一个关键的障碍是结构表征：环肽在溶液中经常采用多种构象，这很难使用 NMR 光谱等技术解决。溶液结构信息的缺乏阻碍了对环肽序列-结构-功能关系的透彻理解。在这里，我们回顾了分子动力学模拟的最新发展和应用，增强了采样以研究环肽的溶液结构。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。在这里，我们回顾了分子动力学模拟的最新发展和应用，增强了采样以研究环肽的溶液结构。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。在这里，我们回顾了分子动力学模拟的最新发展和应用，增强了采样以研究环肽的溶液结构。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。我们描述了能够对环状肽的构象空间进行采样的新型计算方法，并提供了将肽的序列和结构与生物活性相关联的计算研究示例。我们证明了分子动力学模拟已经从一种解释性技术发展为一种成熟的工具，用于在环肽治疗设计的前沿进行系统研究。
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