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IL‐3 is essential for ICOS‐L stabilization on mast cells, and sustains the IL‐33‐induced RORγt+ Treg generation via enhanced IL‐6 induction
Immunology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-01-11 , DOI: 10.1111/imm.13305 Sebastian Drube 1 , Sylvia Müller 1 , Franziska Weber 1 , Philine Wegner 1 , Romy Böttcher-Loschinski 2 , Matthias Gaestel 3 , Andreas Hutloff 4 , Thomas Kamradt 1 , Nico Andreas 1
Immunology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-01-11 , DOI: 10.1111/imm.13305 Sebastian Drube 1 , Sylvia Müller 1 , Franziska Weber 1 , Philine Wegner 1 , Romy Böttcher-Loschinski 2 , Matthias Gaestel 3 , Andreas Hutloff 4 , Thomas Kamradt 1 , Nico Andreas 1
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IL‐33 is a member of the IL‐1 family. By binding to its receptor ST2 (IL‐33R) on mast cells, IL‐33 induces the MyD88‐dependent activation of the TAK1‐IKK2 signalling module resulting in activation of the MAP kinases p38, JNK1/2 and ERK1/2, and of NFκB. Depending on the kinases activated in these pathways, the IL‐33‐induced signalling is essential for production of IL‐6 or IL‐2. This was shown to control the dichotomy between RORγt+ and Helios+ Tregs, respectively. SCF, the ligand of c‐Kit (CD117), can enhance these effects. Here, we show that IL‐3, another growth factor for mast cells, is essential for the expression of ICOS‐L on BMMCs, and costimulation with IL‐3 potentiated the IL‐33‐induced IL‐6 production similar to SCF. In contrast to the enhanced IL‐2 production by SCF‐induced modulation of the IL‐33 signalling, IL‐3 blocked the production of IL‐2. Consequently, IL‐3 shifted the IL‐33‐induced Treg dichotomy towards RORγt+ Tregs at the expense of RORγt− Helios+ Tregs. However, ICOS‐L expression was downregulated by IL‐33. In line with that, ICOS‐L did not play any important role in the Treg modulation by IL‐3/IL‐33‐activated mast cells. These findings demonstrate that different from the mast cell growth factor SCF, IL‐3 can alter the IL‐33‐induced and mast cell‐dependent regulation of Treg subpopulations by modulating mast cell‐derived cytokine profiles.
中文翻译：
IL-3 对于肥大细胞上的 ICOS-L 稳定至关重要，并通过增强 IL-6 诱导维持 IL-33 诱导的 RORγt+ Treg 生成
IL-33 是 IL-1 家族的成员。通过与肥大细胞上的受体 ST2 (IL-33R) 结合，IL-33 诱导 TAK1-IKK2 信号模块的 MyD88 依赖性激活，从而激活 MAP 激酶 p38、JNK1/2 和 ERK1/2，以及NFκB。根据这些途径中激活的激酶，IL-33 诱导的信号传导对于 IL-6 或 IL-2 的产生至关重要。这被证明可以分别控制 RORγt +和 Helios + T regs之间的二分法。 SCF 是 c-Kit (CD117) 的配体，可以增强这些作用。在这里，我们发现肥大细胞的另一种生长因子 IL-3 对于 BMMC 上 ICOS-L 的表达至关重要，并且与 SCF 类似，IL-3 的共刺激增强了 IL-33 诱导的 IL-6 的产生。与 SCF 诱导的 IL-33 信号调节增强 IL-2 的产生相反，IL-3 阻断了 IL-2 的产生。因此，IL-3 将 IL-33 诱导的 T reg二分法转向 RORγt + T reg ，但牺牲了 RORγt – Helios + T reg 。然而，IL-33 下调了 ICOS-L 的表达。与此一致的是，ICOS-L 在 IL-3/IL-33 激活的肥大细胞对 T reg 的调节中没有发挥任何重要作用。这些发现表明，与肥大细胞生长因子 SCF 不同，IL-3 可以通过调节肥大细胞衍生的细胞因子谱来改变 IL-33 诱导的肥大细胞依赖性 T reg亚群调节。
更新日期：2021-01-11
中文翻译：
IL-3 对于肥大细胞上的 ICOS-L 稳定至关重要，并通过增强 IL-6 诱导维持 IL-33 诱导的 RORγt+ Treg 生成
IL-33 是 IL-1 家族的成员。通过与肥大细胞上的受体 ST2 (IL-33R) 结合，IL-33 诱导 TAK1-IKK2 信号模块的 MyD88 依赖性激活，从而激活 MAP 激酶 p38、JNK1/2 和 ERK1/2，以及NFκB。根据这些途径中激活的激酶，IL-33 诱导的信号传导对于 IL-6 或 IL-2 的产生至关重要。这被证明可以分别控制 RORγt +和 Helios + T regs之间的二分法。 SCF 是 c-Kit (CD117) 的配体，可以增强这些作用。在这里，我们发现肥大细胞的另一种生长因子 IL-3 对于 BMMC 上 ICOS-L 的表达至关重要，并且与 SCF 类似，IL-3 的共刺激增强了 IL-33 诱导的 IL-6 的产生。与 SCF 诱导的 IL-33 信号调节增强 IL-2 的产生相反，IL-3 阻断了 IL-2 的产生。因此，IL-3 将 IL-33 诱导的 T reg二分法转向 RORγt + T reg ，但牺牲了 RORγt – Helios + T reg 。然而，IL-33 下调了 ICOS-L 的表达。与此一致的是，ICOS-L 在 IL-3/IL-33 激活的肥大细胞对 T reg 的调节中没有发挥任何重要作用。这些发现表明，与肥大细胞生长因子 SCF 不同，IL-3 可以通过调节肥大细胞衍生的细胞因子谱来改变 IL-33 诱导的肥大细胞依赖性 T reg亚群调节。
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