Objective: Aortic ruptures are fatal consequences of aortic aneurysms with macrophage accumulation being a hallmark at the site of ruptures. Pyroptosis is critical in macrophage-mediated inflammation. This study determined effects of pyroptosis on aortic dilation and rupture using GSDMD deficient mice. Approach and Results: In an initial study, male Gsdmd+/+ and Gsdmd-/- mice in C57BL/6J background (8 to 10 weeks old) were infected with adeno-associated viral vectors encoding mouse PCSK9D377Y gain-of-function mutation and fed a Western diet to induce hypercholesterolemia. After two weeks of AAV infection, angiotensin II (AngII, 1,000 ng/kg/min) was infused. During the 4 weeks of AngII infusion, 5 of 13 Gsdmd+/+ mice died of aortic rupture, whereas no aortic rupture occurred in Gsdmd-/- mice. In surviving mice, no differences in either ascending or abdominal aortic dilation were observed between Gsdmd+/+ and Gsdmd-/- mice. To determine whether protection of GSDMD deficiency against aortic rupture is specific to AngII infusion, we subsequently examined aortic pathologies in mice administered beta-aminopropionitrile (BAPN). BAPN (0.5% wt/vol) was administered in drinking water to male Gsdmd+/+ and Gsdmd-/- mice (4 weeks old) for 4 weeks. Six of 13 Gsdmd+/+ mice died of aortic rupture, whereas no aortic rupture occurred in Gsdmd-/- mice. In mice survived, no differences of diameters in the ascending, arch, or abdominal aortic regions were observed between Gsdmd+/+ and Gsdmd-/- mice. Conclusions: GSDMD deficiency protects against AngII or BAPN-induced aortic ruptures in mice.

中文翻译：

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GSDMD缺乏症可预防主动脉破裂

目的：主动脉破裂是主动脉瘤的致命后果，巨噬细胞积累是破裂部位的标志。细胞凋亡在巨噬细胞介导的炎症中至关重要。这项研究使用GSDMD缺陷小鼠确定了焦磷酸化对主动脉扩张和破裂的影响。方法和结果：在一项初步研究中，将C57BL / 6J背景（8至10周龄）的雄性Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠感染了编码小鼠PCSK9D377Y功能获得性突变的腺相关病毒载体，并进行了喂养西方饮食会诱发高胆固醇血症。AAV感染两周后，输注了血管紧张素II（AngII，1,000 ng / kg / min）。在AngII输注的4周中，13只Gsdmd + / +小鼠中有5只死于主动脉破裂，而Gsdmd-/-小鼠未发生主动脉破裂。在幸存的老鼠中 在Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠之间，升主动脉或腹主动脉扩张均无差异。为了确定针对主动脉破裂的GSDMD缺乏症的保护是否特定于AngII输注，我们随后在给予β-氨基丙腈（BAPN）的小鼠中检查了主动脉病变。在饮用水中将BAPN（0.5％wt / vol）给予雄性Gsdmd + / +和Gsdmd-/-（4周龄）小鼠，持续4周。13只Gsdmd + / +小鼠中有6只死于主动脉破裂，而Gsdmd-/-小鼠未发生主动脉破裂。在存活的小鼠中，在Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠之间未观察到升主动脉，弓或腹主动脉区域的直径差异。结论：GSDMD缺乏可预防AngII或BAPN诱导的小鼠主动脉破裂。为了确定针对主动脉破裂的GSDMD缺乏症的保护是否特定于AngII输注，我们随后在给予β-氨基丙腈（BAPN）的小鼠中检查了主动脉病变。在饮用水中将BAPN（0.5％wt / vol）给予雄性Gsdmd + / +和Gsdmd-/-（4周龄）小鼠，持续4周。13只Gsdmd + / +小鼠中有6只死于主动脉破裂，而Gsdmd-/-小鼠未发生主动脉破裂。在存活的小鼠中，在Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠之间未观察到升主动脉，弓或腹主动脉区域的直径差异。结论：GSDMD缺乏可预防AngII或BAPN诱导的小鼠主动脉破裂。为了确定针对主动脉破裂的GSDMD缺乏症的保护是否特定于AngII输注，我们随后在给予β-氨基丙腈（BAPN）的小鼠中检查了主动脉病变。在饮用水中将BAPN（0.5％wt / vol）给予雄性Gsdmd + / +和Gsdmd-/-（4周龄）小鼠，持续4周。13只Gsdmd + / +小鼠中有6只死于主动脉破裂，而Gsdmd-/-小鼠未发生主动脉破裂。在存活的小鼠中，在Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠之间未观察到升主动脉，弓或腹主动脉区域的直径差异。结论：GSDMD缺乏可预防AngII或BAPN诱导的小鼠主动脉破裂。在饮用水中将BAPN（0.5％wt / vol）给予雄性Gsdmd + / +和Gsdmd-/-（4周龄）小鼠，持续4周。13只Gsdmd + / +小鼠中有6只死于主动脉破裂，而Gsdmd-/-小鼠未发生主动脉破裂。在存活的小鼠中，在Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠之间未观察到升主动脉，弓或腹主动脉区域的直径差异。结论：GSDMD缺乏可预防AngII或BAPN诱导的小鼠主动脉破裂。在饮用水中将BAPN（0.5％wt / vol）给予雄性Gsdmd + / +和Gsdmd-/-（4周龄）小鼠，持续4周。13只Gsdmd + / +小鼠中有6只死于主动脉破裂，而Gsdmd-/-小鼠未发生主动脉破裂。在存活的小鼠中，在Gsdmd + / +和Gsdmd-/-小鼠之间未观察到升主动脉，弓或腹主动脉区域的直径差异。结论：GSDMD缺乏可预防AngII或BAPN诱导的小鼠主动脉破裂。