Acrylamide (ACR) is a neurotoxin with moderate acute toxicity. Significant level of ACR exists in diet and drinking water. Occupational exposure causes motor function impairment, but the underlying mechanisms remain poorly defined. This study aims to explore whether microtubule-associated protein tau phosphorylation, excessive activation of protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) signaling pathway and BDNF decline are involved in cerebellar neuron lesions and motor dysfunction after subchronic ACR exposure. The present results displayed that ACR caused gait abnormality and hind foot splay in rats. The HE and Nissl staining results revealed that ACR exposure aggravated cerebellar neuron lesions especially in purkinje cell layer. ACR markedly increased tau phosphorylation at Ser262 and Ser396/404 and inhibited the level of phosphorylation of glycogen synthase kinase 3β (P-GSK3β) at Ser9. The PERK-eukaryotic initiation factor-2α (eIF2α)-activating transcription factor 4 (ATF4) pathway was activated to promote CHOP expression and then to accelerate neuron lesions. Furthermore, ACR significantly decreased P-CREB at Ser133 and BDNF expression, which might be related to the inhibition of upstream signals from extracellular signal-related kinase (ERK) and protein kinase B (Akt). This work helps to elucidate the underlying mechanisms of ACR-induced neurotoxicity and present a potential target for prevention against the neurotoxicity.

中文翻译：

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亚慢性接触丙烯酰胺引起大鼠小脑行为障碍及相关病理和分子变化

丙烯酰胺 (ACR) 是一种具有中度急性毒性的神经毒素。饮食和饮用水中存在显着水平的 ACR。职业暴露会导致运动功能受损，但其潜在机制仍未明确。本研究旨在探讨微管相关蛋白 tau 磷酸化、蛋白激酶 RNA 样内质网激酶 (PERK) 信号通路的过度激活和 BDNF 下降是否与亚慢性 ACR 暴露后小脑神经元病变和运动功能障碍有关。目前的结果表明，ACR 导致大鼠步态异常和后足张开。HE和Nissl染色结果显示ACR暴露加重了小脑神经元病变，尤其是浦肯野细胞层。ACR 显着增加了 Ser262 和 Ser396/404 处的 tau 磷酸化，并抑制了 Ser9 处糖原合酶激酶 3β (P-GSK3β) 的磷酸化水平。PERK-真核起始因子-2α (eIF2α) 激活转录因子 4 (ATF4) 通路被激活以促进 CHOP 表达，然后加速神经元损伤。此外，ACR 显着降低了 Ser133 和 BDNF 表达的 P-CREB，这可能与抑制来自细胞外信号相关激酶 (ERK) 和蛋白激酶 B (Akt) 的上游信号有关。这项工作有助于阐明 ACR 诱导的神经毒性的潜在机制，并为预防神经毒性提供了一个潜在的目标。PERK-真核起始因子-2α (eIF2α)-激活转录因子 4 (ATF4) 通路被激活以促进 CHOP 表达，然后加速神经元损伤。此外，ACR 显着降低了 Ser133 和 BDNF 表达的 P-CREB，这可能与抑制来自细胞外信号相关激酶 (ERK) 和蛋白激酶 B (Akt) 的上游信号有关。这项工作有助于阐明 ACR 诱导的神经毒性的潜在机制，并为预防神经毒性提供了一个潜在的目标。PERK-真核起始因子-2α (eIF2α)-激活转录因子 4 (ATF4) 通路被激活以促进 CHOP 表达，然后加速神经元损伤。此外，ACR 显着降低了 Ser133 和 BDNF 表达的 P-CREB，这可能与抑制来自细胞外信号相关激酶 (ERK) 和蛋白激酶 B (Akt) 的上游信号有关。这项工作有助于阐明 ACR 诱导的神经毒性的潜在机制，并为预防神经毒性提供了一个潜在的目标。