Augmented glycolysis due to metabolic reprogramming in lung myofibroblasts is critical to their profibrotic phenotype. The primary glycolysis byproduct, lactate, is also secreted into the extracellular milieu, together with which myofibroblasts and macrophages form a spatially restricted site usually described as fibrotic niche. Therefore, we hypothesized that myofibroblast glycolysis might have a non–cell autonomous effect through lactate regulating the pathogenic phenotype of alveolar macrophages. Here, we demonstrated that there was a markedly increased lactate in the conditioned media of TGF-β1 (transforming growth factor-β1)–induced lung myofibroblasts and in the BAL fluids (BALFs) from mice with TGF-β1– or bleomycin-induced lung fibrosis. Importantly, the media and BALFs promoted profibrotic mediator expression in macrophages. Mechanistically, lactate induced histone lactylation in the promoters of the profibrotic genes in macrophages, consistent with the upregulation of this epigenetic modification in these cells in the fibrotic lungs. The lactate inductions of the histone lactylation and profibrotic gene expression were mediated by p300, as evidenced by their diminished concentrations in p300-knockdown macrophages. Collectively, our study establishes that in addition to protein, lipid, and nucleic acid molecules, a metabolite can also mediate intercellular regulations in the setting of lung fibrosis. Our findings shed new light on the mechanism underlying the key contribution of myofibroblast glycolysis to the pathogenesis of lung fibrosis.

由于肺肌成纤维细胞中的代谢重编程而导致的糖酵解增强对其促纤维化表型至关重要。主要的糖酵解副产物乳酸也被分泌到细胞外环境中，肌成纤维细胞和巨噬细胞与它们一起形成一个空间受限的位点，通常被描述为纤维化生态位。因此，我们假设肌成纤维细胞糖酵解可能通过乳酸调节肺泡巨噬细胞的致病表型而具有非细胞自主作用。在这里，我们证明了 TGF-β1（转化生长因子-β1）诱导的肺肌成纤维细胞的条件培养基和来自 TGF-β1 或博莱霉素诱导的肺的小鼠的 BAL 液 (BALF) 中乳酸含量显着增加。纤维化。重要的是，培养基和 BALF 促进了巨噬细胞中促纤维化介质的表达。从机制上讲，乳酸在巨噬细胞中促纤维化基因的启动子中诱导组蛋白乳酸化，这与纤维化肺中这些细胞中这种表观遗传修饰的上调一致。组蛋白乳酸化和促纤维化基因表达的乳酸诱导是由 p300 介导的，正如它们在 p300 敲低巨噬细胞中的浓度降低所证明的那样。总的来说，我们的研究表明，除了蛋白质、脂质和核酸分子外，代谢物还可以介导肺纤维化的细胞间调节。我们的研究结果揭示了肌成纤维细胞糖酵解对肺纤维化发病机制的关键作用的潜在机制。与纤维化肺中这些细胞中这种表观遗传修饰的上调一致。组蛋白乳酸化和促纤维化基因表达的乳酸诱导是由 p300 介导的，正如它们在 p300 敲低巨噬细胞中的浓度降低所证明的那样。总的来说，我们的研究表明，除了蛋白质、脂质和核酸分子外，代谢物还可以介导肺纤维化的细胞间调节。我们的研究结果揭示了肌成纤维细胞糖酵解对肺纤维化发病机制的关键作用的潜在机制。与纤维化肺中这些细胞中这种表观遗传修饰的上调一致。组蛋白乳酸化和促纤维化基因表达的乳酸诱导是由 p300 介导的，正如它们在 p300 敲低巨噬细胞中的浓度降低所证明的那样。总的来说，我们的研究表明，除了蛋白质、脂质和核酸分子外，代谢物还可以介导肺纤维化的细胞间调节。我们的研究结果揭示了肌成纤维细胞糖酵解对肺纤维化发病机制的关键作用的潜在机制。正如它们在 p300 敲低巨噬细胞中的浓度降低所证明的那样。总的来说，我们的研究表明，除了蛋白质、脂质和核酸分子外，代谢物还可以介导肺纤维化的细胞间调节。我们的研究结果揭示了肌成纤维细胞糖酵解对肺纤维化发病机制的关键作用的潜在机制。正如它们在 p300 敲低巨噬细胞中的浓度降低所证明的那样。总的来说，我们的研究表明，除了蛋白质、脂质和核酸分子外，代谢物还可以介导肺纤维化的细胞间调节。我们的研究结果揭示了肌成纤维细胞糖酵解对肺纤维化发病机制的关键作用的潜在机制。