Prognosis for patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) remains poor. Development of more effective and less toxic targeted therapies is necessary for HNSCC patients. Checkpoint kinase 1 (CHK1) plays a vital role in cell cycle regulation and is a promising therapeutic target in HNSCC. Prexasertib, a CHK1 inhibitor, induces DNA damage and cell death, however, its effect on the tumor immune microenvironment (TIME) is largely unknown. Therefore, we evaluated a short‐term and long‐term effects of prexasertib in HNSCC and its TIME. Prexasertib caused increased DNA damage and cell death in vitro and significant tumor regression and improved survival in vivo. The gene expression and multiplex immunohistochemistry (mIHC) analyses of the in vivo tumors demonstrated increased expression of genes that are related to T‐cell activation and increased immune cell trafficking, and decreased expression of genes that related to immunosuppression. However, increased expression of genes related to immunosuppression emerged over time suggesting evasion of immune surveillances. These findings in gene expression analyses were confirmed using mIHC which showed differential modulation of TIME in the tumor margins and as well as cores over time. These results suggest that evasion of immune surveillance, at least in part, may contribute to the acquired resistance to prexasertib in HNSCC.

中文翻译：

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prexasertib抑制检查点激酶1对头颈部鳞状细胞癌肿瘤免疫微环境的影响

复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的预后仍然很差。对于 HNSCC 患者，开发更有效和毒性更小的靶向治疗是必要的。检查点激酶 1 (CHK1) 在细胞周期调节中起着至关重要的作用，是 HNSCC 的一个有前途的治疗靶点。Prexasertib 是一种 CHK1 抑制剂，可诱导 DNA 损伤和细胞死亡，然而，它对肿瘤免疫微环境 (TIME) 的影响在很大程度上是未知的。因此，我们评估了 prexasertib 在 HNSCC 中的短期和长期影响及其 TIME。Prexasertib 在体外导致 DNA 损伤和细胞死亡增加，肿瘤显着消退并提高了体内存活率。体内肿瘤的基因表达和多重免疫组织化学 (mIHC) 分析表明，与 T 细胞活化和免疫细胞运输增加相关的基因表达增加，而与免疫抑制相关的基因表达减少。然而，随着时间的推移，与免疫抑制相关的基因表达增加，表明逃避了免疫监视。使用 mIHC 证实了基因表达分析中的这些发现，其显示肿瘤边缘和核心中的 TIME 随时间的不同调节。这些结果表明，逃避免疫监视至少部分可能导致 HNSCC 对 prexasertib 的获得性耐药。随着时间的推移，与免疫抑制相关的基因表达增加，表明逃避了免疫监视。使用 mIHC 证实了基因表达分析中的这些发现，其显示肿瘤边缘和核心中的 TIME 随时间的不同调节。这些结果表明，逃避免疫监视至少部分可能导致 HNSCC 对 prexasertib 的获得性耐药。随着时间的推移，与免疫抑制相关的基因表达增加，表明逃避了免疫监视。使用 mIHC 证实了基因表达分析中的这些发现，其显示肿瘤边缘和核心中的 TIME 随时间的不同调节。这些结果表明，逃避免疫监视至少部分可能导致 HNSCC 对 prexasertib 的获得性耐药。