Autophagy is a highly conserved catabolic process activated by fasting and caloric restriction. FXR, a receptor for primary bile acids, reverses the activity of cAMP‐response element binding protein (CREB) on autophagy‐related genes (Atg)s and terminates autophagy in the fed state. GPBAR1, a receptor for secondary bile acids, exerts its genomic effects via cAMP‐CREB pathway. By genetic and pharmacological approaches, we have obtained evidence that GPBAR1 functions as a positive modulator of autophagy in liver and white adipose tissue (WAT) in fasting. Mechanistically, we found that Gpbar1−/− mice lack the expression of Cyp2c70 a gene essential for generation of muricholic acids which are FXR antagonists, and have an FXR‐biased bile acid pool. Because FXR represses autophagy, Gpbar1−/− mice show a defective regulation of autophagy in fasting. BAR501, a selective GPBAR1 agonist, induces autophagy in fed mice. Defective regulation of autophagy in Gpbar1−/− could be reversed by FXR antagonism, while repression of autophagy by feeding was partially abrogated by FXR gene ablation, and FXR activation repressed Atgs in the fast state. BAR501 reversed the negative regulatory effects of feeding and FXR agonism on autophagy and promoted the recruitment of CREB to a CRE on the LC3 promoter. In mice exposed to chronic high caloric intake, GPBAR1 agonism ameliorated insulin sensitivity and induced Atgs expression in the liver and WAT. In summary, GPBAR1 is required for positive regulation of autophagy in fasting and its ligands reverse the repressive effects exerted on liver and WAT autophagy flow by FXR in fed.

中文翻译：

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胆汁酸激活受体 GPBAR1 和 FXR 对自噬产生拮抗作用

自噬是一种高度保守的分解代谢过程，由禁食和热量限制激活。FXR 是一种初级胆汁酸受体，可逆转 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 对自噬相关基因 (Atg) 的活性，并在进食状态下终止自噬。GPBAR1 是一种次级胆汁酸受体，通过 cAMP-CREB ​​途径发挥其基因组作用。通过遗传和药理学方法，我们已经获得证据表明 GPBAR1 在禁食时作为肝脏和白色脂肪组织 (WAT) 中自噬的正调节剂起作用。从机制上讲，我们发现 Gpbar1-/- 小鼠缺乏 Cyp2c70 的表达，Cyp2c70 是产生作为 FXR 拮抗剂的鼠胆酸所必需的基因，并且具有偏向 FXR 的胆汁酸库。由于 FXR 抑制自噬，因此 Gpbar1-/- 小鼠在禁食时表现出对自噬的缺陷调节。BAR501 是一种选择性 GPBAR1 激动剂，可诱导喂食小鼠的自噬。FXR 拮抗作用可以逆转 Gpbar1−/− 中自噬的缺陷调节，而 FXR 基因消融部分消除了进食对自噬的抑制，并且 FXR 激活抑制了快速状态下的 Atgs。BAR501 逆转了喂养和 FXR 激动对自噬的负面调节作用，并促进 CREB ​​募集到 LC3 启动子上的 CRE。在长期暴露于高热量摄入的小鼠中，GPBAR1 激动剂改善了胰岛素敏感性并诱导了肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在喂食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。FXR 拮抗作用可以逆转 Gpbar1−/− 中自噬的缺陷调节，而 FXR 基因消融部分消除了进食对自噬的抑制，并且 FXR 激活抑制了快速状态下的 Atgs。BAR501 逆转了喂养和 FXR 激动对自噬的负面调节作用，并促进 CREB ​​募集到 LC3 启动子上的 CRE。在长期暴露于高热量摄入的小鼠中，GPBAR1 激动剂改善了胰岛素敏感性并诱导了肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在进食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。FXR 拮抗作用可以逆转 Gpbar1−/− 中自噬的缺陷调节，而 FXR 基因消融部分消除了进食对自噬的抑制，并且 FXR 激活抑制了快速状态下的 Atgs。BAR501 逆转了喂养和 FXR 激动对自噬的负面调节作用，并促进 CREB ​​募集到 LC3 启动子上的 CRE。在长期暴露于高热量摄入的小鼠中，GPBAR1 激动剂改善了胰岛素敏感性并诱导了肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在喂食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。和 FXR 激活抑制了快速状态下的 Atgs。BAR501 逆转了喂养和 FXR 激动对自噬的负面调节作用，并促进 CREB ​​募集到 LC3 启动子上的 CRE。在长期暴露于高热量摄入的小鼠中，GPBAR1 激动剂改善了胰岛素敏感性并诱导了肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在喂食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。和 FXR 激活抑制了快速状态下的 Atgs。BAR501 逆转了喂养和 FXR 激动对自噬的负面调节作用，并促进 CREB ​​募集到 LC3 启动子上的 CRE。在长期暴露于高热量摄入的小鼠中，GPBAR1 激动剂改善了胰岛素敏感性并诱导了肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在喂食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。GPBAR1 激动剂改善胰岛素敏感性并诱导肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在喂食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。GPBAR1 激动剂改善胰岛素敏感性并诱导肝脏和 WAT 中的 Atgs 表达。总之，GPBAR1 是空腹中自噬的正调节所必需的，其配体逆转了 FXR 在进食时对肝脏和 WAT 自噬流的抑制作用。